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注射用盐酸赖氨酸质量标准
注射用盐酸赖氨酸质量标准【1】
【摘要】 目的 建立注射用盐酸赖氨酸的质量控制指标。方法 采用滴定法测定盐酸赖氨酸含量。结果 盐酸赖氨酸含量为102.3%。结论 注射用盐酸赖氨酸质量是可以控制的。
【关键词】 注射用盐酸赖氨酸;滴定法;质量标准
注射用盐酸赖氨酸为盐酸赖氨酸的无菌冻干品1。按平均装量计算，含盐酸赖氨酸(C�6H�14�N�2O2・HCl)应为标示量的93.0%～107.0%。本品是用于治疗颅脑外伤、慢性脑组织缺血、缺氧性疾病的脑保护剂。
1 性状
试制样品三批，均为白色冻干块状物，根据盐酸赖氨酸中国药典2000年版标准对于性状的规定，确定本品性状为白色冻干块状物。
2 鉴别
2.1 分别取三批样品适量(约相当于盐酸赖氨酸0.3 g)，加水使溶解并稀释成5 ml，加茚三酮约2 mg，加热，结果三批样品溶液均显蓝紫色。
2.2 分别取三批样品适量，依据(中国药典2000年版二部附录Ⅲ)中氯化物的鉴别反应，进行操作，结果三批样品均显正反应。
3 检查
3.1 pH值 分别取三批样品适量，用水制成每1 ml含盐酸赖氨酸300 mg的溶液，照pH值测定法(中国药典2000年版二部附录VI H)，仪器采用上海理达pHS-25型数字式酸度计，测定三批样品pH值，结果分别为5.4、5.4、5.5。
3.2 澄明度
分别取三批样品适量，依据中华人民共和国卫生部标准WS1-362(B-121)-91澄明度检查细则检查。试验仪器为B-2型(天津大学)结果符合规定。
3.3 其他氨基酸
3.3.1 测定方法的确定 由于本品的处方中未加任何辅料，所以参考中国药典2000年版二部中盐酸赖氨酸的其他氨基酸测定方法拟定本品的测定方法为薄层色谱法。
3.3.2 方法确定试验 取盐酸赖氨酸原料适量，分成4份，两份分别加10%盐酸、10%氢氧化钠适量，一份于350℃加热4 h，另一份加水使溶解，分别制成每1 ml含盐酸赖氨酸16 mg的溶液;照薄层色谱法(中国药典2000年版附录V B)试验，吸取上述4种溶液5 μl，分别点于同一硅胶G薄板上，以正丙醇-氨溶液(2∶1)为展开剂，展开后，晾干，在100℃干燥10 min，放冷，喷以茚三酮的丙酮溶液(1→50)，在80℃干燥5 min，立即检视，结果显示本品在酸性环境下稳定，在碱性环境下不太稳定，有少量杂质出现，高温环境下分解。
3.3.3 其他氨基酸的测定 分别取三批样品适量，加水制成每1 ml中含盐酸赖氨酸16 mg的溶液;精密量取上述溶液适量，加水稀释成每1 ml中含盐酸赖氨酸80 μg的溶液，作为对照溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版附录V B)试验，吸取上述两种溶液5 μl，分别点于同一硅胶G薄板上，以正丙醇-氨溶液(2∶1)为展开剂，展开后，晾干，在100℃干燥10 min，放冷，喷以茚三酮的丙酮溶液(1→50)，在80℃干燥5 min，立即检视，供试品溶液所显杂质斑点的颜色，与对照溶液的主斑点比较，不得更深(0.5%)。结果三批样品均符合规定。
3.4 干燥失重 取本品适量,精密称定，在105℃干燥3 h，按(中国药典2000年版附录Ⅷ L)，减失重量不得过5.0%。结果符合规定
3.5 装量差异 按照中国药典2000年版二部附录I B检查，装量差异限度为±5.0%。取本品5瓶，除去标签、铝盖，容器外壁用乙醇洗净，室温干燥，精密称定每瓶重量。倾出内容物，容器用水、乙醇洗净，室温干燥后，再分别精密称定每一容器的重量。求出每1瓶装量和平均装量。三批样品装量检查见附表5。结果均符合规定。
3.6 无菌检查
各取三批样品5支，分别加入0.9%灭菌氯化钠溶液100 ml中，使溶解，用薄膜过滤法处理后，依法检查(中国药典2000年版二部附录XI H)，结果三批样品均符合规定。
3.7 热原 各取三批样品适量，加氯化钠注射液制成每1 ml中含盐酸赖氨酸22.5 mg的溶液，依法(中国药典2000年版二部附录Ⅺ D)，按静脉推注法给。剂量按家兔质量每1 kg注射10 ml,应符合规定。
3.8 含量测定
3.8.1 测定方法的确定 由于本品的处方中未加任何辅料，所以参考中国药典2000年版二部中盐酸赖氨酸的含量测定方法拟定本品的测定方法为高氯酸滴定法。
3.8.2 测定方法 取本品适量(约相当于盐酸赖氨酸80 mg), 精密称定，加入冰醋酸25 ml和醋酸汞试液5 ml，加热60℃~70℃使溶解，照电位滴定法(中国药典2000年版二部附录VII A)，用高氯酸滴定液(0.1 mol/L)滴定，并将滴定结果用空白试验校正。每1 ml的高氯酸滴定液(0.1 mol/L)相当于9.133 mg的C�6H�14�N�2O2・HCl。
3.8.3 回收率试验
3.8.3.1 空白试验 不加盐酸赖氨酸，用上述方法滴定，结果消耗高氯酸滴定液(0.105 3 mol/L)0.02 ml。
3.8.3.2 回收率 分别精密称取盐酸赖氨酸63.5、64.8、65.1、78.3、80.6、82.3、97.2、96.5、95.7 mg用上述方法滴定，结果见表1。
3.8.4 含量测定 分别取三批样品装量差异项下的内容物适量(约相当于盐酸赖氨酸80 mg), 精密称定，加入冰醋酸25 ml和醋酸汞试液5 ml，加热60℃~70℃使溶解，照电位滴定法(中国药典2000年版二部附录VII A)，用高氯酸滴定液(0.1 mol/L)滴定，并将滴定结果用空白试验校正。每1 ml的高氯酸滴定液(0.1 mol/L)相当于9.133 mg的C�6H�14�N�2O2・HCl。结果见表2。
4 结论
目前临床常用盐酸赖氨酸主要有注射剂，在常温下保存性质不稳定，从而影响盐酸赖氨酸注射液的临床应用。注射用盐酸赖氨酸为冻干粉针剂，药品处于固态比其处在溶液状态稳定，临床应用安全性更强，毒副作用更小，所以具有更广阔的市场前景。
参考文献
1 国家食品药品监督管理局.标准(试行).YBH02382005.
注射用盐酸头孢替安无菌检查方法【2】
【摘 要】本文对各规格注射用盐酸头孢替安的无菌检查方法进行了论述，介绍其试验过程及注意事项。
【关键词】无菌检查法、注射剂、盐酸头孢替安
(1) 供试品溶液制备：
规格2.0g取供试品20支，每支分别加0.9%无菌氯化钠溶液6ml使溶解，再分别吸出3ml转移至500ml 0.9%无菌氯化钠溶液中，摇匀，制成约40mg/ml的供试溶液;
规格1.0g取供试品20支，每支分别加适量0.9%无菌氯化钠溶液使溶解后，全部转移至500ml 0.9%无菌氯化钠溶液中，摇匀，制成约40mg/ml的供试溶液;
规格0.5g取供试品20支，每支分别加适量0.9%无菌氯化钠溶液使溶解后，全部转移至500ml 0.9%无菌氯化钠溶液中，摇匀，制成约20mg/ml的供试溶液;
规格0.25g 取供试品30支，每支分别加适量0.9%无菌氯化钠溶液使溶解后，全部转移至500ml 0.9%无菌氯化钠溶液中，摇匀，制成约15mg/ ml的供试溶液;
(2)薄膜过滤：
将上述制备好的供试品溶液置3个滤筒中同时过滤，每筒过滤供试液约170ml;以加入青霉素酶的0.9%无菌氯化钠溶液为冲洗液，总冲洗量1000 ml(预先加入青霉素酶1支，2ml/支，酶活力不低于300万单位/ ml)，分次冲洗，即单筒冲洗量约300ml，加酶不低于200万单位/筒;以大肠埃希菌为阳性对照菌，依法检查(《中国药典》2010年版二部附录XI H)，应符合规定。
验证用具：
1 供试品
注射用盐酸头孢替安2.0g(批号B201012302、B201012304 、B201012306)
2 培养基
由北京陆桥技术有限责任公司及奥博星生物技术有限责任公司提供
1 硫乙醇酸盐流体培养基 批号：100925
2 改良马丁培养基 批号：100611
3 营养肉汤培养基 批号：091010
4 玫瑰红钠琼脂培养基 批号：20100405
5 营养琼脂培养基 批号：20100306
验证试验用菌种名称及其编号：由中检所提供
1 金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)[CMCC(B) 26003];
2 枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)[CMCC(B)63501];
3 大肠埃希菌(Escherichia coli) [CMCC(B)44102];
4 生孢梭菌(Clostridium sporogenes)[CMCC(B)64941];
5 白色念珠菌(Candida albicans)[CMCC(F)98001];
6 黑曲霉(Aspergillus niger)[CMCC(F)98003]。
青霉素酶(2 ml/支，酶活力不低于300万单位/ml)
验证步骤：
1.1 菌液的制备
(1)接种金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、枯草芽孢杆菌的新鲜培养物至营养肉汤培养基中，接种生孢梭菌的新鲜培养物至硫乙醇酸盐流体培养基中，于30～35℃培养18～24小时;接种白色念珠菌的新鲜培养物至改良马丁培养基中，于23～28℃培养24～48小时;分别取上述培养物1ml，加至9ml 0. 9%无菌氯化钠溶液中，10倍稀释至10-7、10-7、10-5、10-6，10-5，制成每1ml含菌数小于100cfu/ml的菌悬液，混匀备用。
(2)取经23～28℃培养5-7天的黑曲霉改良马丁琼脂斜面培养物，加入3-5ml含0.05%(ml/ml)聚山梨酯80的0.9%无菌氯化钠溶液将孢子洗脱，然后，用管底部有一圆孔并带有薄的无菌棉花的无菌试管滤出孢子悬液至无菌空试管中，再用上述0.9%无菌氯化钠溶液制成每1ml含孢子数小于100cfu孢子悬液，混匀备用。
(3)菌液计数：分别取上述细菌菌液和真菌菌液1m加入培养皿，每种菌液做平行2皿，注入相应琼脂培养基15～20ml。细菌30～35℃培养48小时;真菌23～28℃培养72小时。
(4)判断标准
每1ml菌液中含菌数小于100cfu。
(5)计数结果：见无菌检查法验证试验记录表1。
2.2 产品验证
(1)供试品溶液制备：
1)供试品溶液制备：取供试品20支，每支分别加0.9%无菌氯化钠溶液6ml使溶解，再分别吸出3ml转移(1/2量转移)至500ml 0.9%无菌氯化钠溶液中，制成约20mg/ml的供试溶液，摇匀备用。
(2)方法验证：
2)试验组：取一全封闭集菌培养器(三筒)，将上述其中1份供试液按薄膜过滤法置3个滤筒中过滤(每筒过滤供试液约170ml，含供试品约6. 6g)。供试液过滤后，用总量1000ml的0.9%无菌氯化钠溶液(预先加入青霉素酶1支，2 ml/支，酶活力不低于300万单位/ ml)同时冲洗三个滤筒，单筒冲洗量约300 ml，分次冲洗，每次100ml，每次过滤前应充分振摇。
冲洗液过滤后，三筒均注入硫乙醇酸盐流体培养基100ml，其中一筒不加菌液，作为本次试验的供试品对照，供试品对照应无菌生长;另外两筒，一筒加入上述1.1中制备好的大肠埃希菌试验菌液1ml，一筒加入金黄色葡萄球菌试验菌液1ml，同法操作，共做3组，6种试验菌及相应培养基逐一进行验证，将所有培养基筒置规定条件下培养观察。
3)对照组：另取一全封闭集菌培养器，不过滤供试品和冲洗液，直接注入硫乙醇酸盐流体培养基100ml，并加入上述1.1中制备好的大肠埃希菌试验菌液1 ml，作为对照。同法操作，6种试验菌及相应培养基逐一进行验证，将所有培养基筒置规定条件下培养观察。
4)阴性对照组：另取一全封闭集菌培养器，各过滤冲洗用0.9%无菌氯化钠溶液300ml后，再分别加入硫乙醇酸盐流体培养基和改良马丁培养基各100ml，置规定条件下培养观察。
5)培养：硫乙醇酸盐流体培养基筒30-35℃培养3天;改良马丁培养基筒23-28℃培养5天，每天观察并记录结果。
6)试验结果：见无菌检查法验证试验记录表2。
3 结果判断
该品种按上述方法进行验证试验，各对照管培养48～72小时均生长良好;与对照管比较，含供试品各容器中的试验菌均生长良好;供试品对照管及阴性对照管培养5天，均无菌生长。试验结果表明：该供试品在此检验量和检验条件下抑菌作用可忽略不计，故可照此方法进行该品种的无菌检查，根据中国药典2010年版附录XIH的相关规定及各试验菌生长情况，阳性对照菌为大肠埃希菌。
4 结论
注射用盐酸头孢替安(2.0g)无菌检查法：
采用薄膜过滤法，取供试品20支，每支分别加0.9%无菌氯化钠溶液6ml使溶解，再分别吸出3ml转移(1/2量转移)至500ml 0.9%无菌氯化钠溶液中，摇匀，制成约40mg/ml的供试液;将上述供试液置3个滤筒中同时过滤，每筒过滤供试液约170ml;供试液过滤后，用总量1000 ml的0.9%无菌氯化钠平均冲洗3个滤筒，并预先在冲洗液中加入1支青霉素酶(2 ml/支，酶活力不低于300万单位/ ml)，分次冲洗，即单筒冲洗量不少于300ml/筒，加酶不低于200万单位/筒;阳性对照菌为大肠埃希菌;其他操作依据中国药典2010年版。
注射用盐酸氨溴索与头孢匹胺存在配伍禁忌【3】
[关键词] 盐酸氨溴索; 头孢匹胺; 配伍禁忌
在儿科，呼吸系统疾病属于一种常见病、多发病，而且患儿在患有呼吸系统疾病时，大多会出现气道分泌物堆积，痰液粘稠不易咳出。临床上除了用抗生素以外，还常同时加用一些化痰药。我们在为患儿进行静脉输液的过程中，发现盐酸氨溴索与头孢匹胺联合应用时存在配伍禁忌，现报道如下：
1 临床资料 临床工作中，我们将5%葡萄糖 150ml内加入注射用头孢匹胺1.0g为患儿静脉输液，在输液过程中更换注射用盐酸氨溴索7.5mg，输液管中立即出现白色泡沫样絮状物，当即更换输液管，将注射用盐酸氨溴索缓慢静脉滴注，滴完后用生理盐水20ml冲管，然后再静脉输入头孢匹胺。观察患儿病情变化，未发生不良反应。
2 实验方法 我们按临床实际应用配置方法，将注射用头孢匹胺1.0g/支(湖南方盛制药股份有限公司)溶于5%葡萄糖150ml中，然后加入盐酸氨溴索7.5mg(哈尔滨三精艾富西药业有限公司),瓶内立即出现白色泡沫样絮状物，将其摇匀放置，24小时沉淀物不消失。
3 结论 注射用盐酸氨溴索与头孢匹胺之间确实存在配伍禁忌，在临床工作中，应避免此2中药物在同一容器中一起使用，如必须在输液过程中同时使用时，需待一种药完全输完后，再更换输液管或用生理盐水冲管后再输另一种药，以免对患儿造成不良伤害。
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