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阿司匹林肠溶滴丸制备工艺
阿司匹林肠溶滴丸制备工艺【1】
【摘要】 目的确立阿斯匹林肠溶滴丸的制备工艺。
方法以丸重差异、圆整度、溶出速率常数为评价指标，采用正交试 验设计对阿司匹林胃溶滴丸的处方工艺进行优选。
再采用Ⅱ号丙烯酸树脂对其进行包衣，以达到肠溶目的。
结果优选的最佳工艺条件为以PEG4000-PEG6000(1∶1)为基质，药物与基质的配比为1∶3，药液温度为75℃，冷凝温度为15~20℃。
采用优化条件制备出胃溶丸后，采用Ⅱ号丙烯酸树脂包衣。
质量检查表明该包衣滴丸的溶出行为符合药典肠溶制剂的要求。
结论优选出的处方工艺简便、易行。
【关键词】 阿司匹林; 肠溶滴丸; 正交试验; 制备工艺
阿司匹林(Aspirin)是临床常用的非甾体抗炎药，具有解热镇痛、抗炎、抗风湿、抑制血小板聚集作用，还可以降低 结肠癌的风险。
现多采用片剂作为阿司匹林的剂型，但阿司匹林是难溶性药物，不易从其制剂中释放、溶出，所以普通阿司匹林片剂的生物利用度不够理想。
滴丸是固体分散体的一种形式，选择不同的基质，可以使药物快速溶出，因而有溶出快、生物利用度高等特点。
而肠溶滴丸增加了肠溶的作用，从而有效避免了阿司匹林对胃粘膜的损伤，故通过对阿司匹林肠溶滴丸制备工艺的研究以达到提高难溶性药物阿司匹林的溶出度以及降低其胃刺激的目的。
1材料与仪器
1.1材料阿司匹林原料药由药剂物化教研室提供，PEG4000(天津市福晨化学试剂厂),PEG6000(天津市福晨化学试剂 厂),液体石蜡(天津市福晨化学试剂厂),硬脂酸(天津市福晨化学试剂厂),Ⅱ号丙烯酸树脂由华世丹药业提供。
1.2仪器UV-2550型分光光度计(日本岛津),RCZ-1A溶出试验仪(上海黄海药检仪器厂),KQ3200型超声清洗机(昆山市超声仪器有限公司),电子万用炉(北京市永光明医疗仪器厂),DC-1006低温恒温槽(上海恒平科学仪器有限公司),0～25 mm外径千分尺(无锡锡工量具有限公司),申江BY300A型小型包衣机(上海黄海药检仪器厂)。
2方法与结果
2.1处方工艺的单因素试验
2.1.1滴丸制备方法将冷凝剂液体石蜡注入长60 cm的冷凝管，再将冷凝管放入1 L的量筒中，在量筒里插入1个温度计 指示温度，用1根胶皮管把低温恒温槽中的水导入量筒，用另1根胶皮管把量筒上部的水导出以维持量筒中的液面稳定，同时用第3根胶皮管接通自来水龙头向恒温槽中补水。
前2根胶皮管上分别各套1个“再”字夹来调节流速，使得整个体系形成一个动态平衡，备用。
将基质在规定的药液温度下加热熔融，然后加入过80目筛的阿司匹林粉，待阿司匹林完全溶解或均匀分散在基质中，用玻璃棒搅拌混匀，把药液倒入滴丸机中。
固定滴距10 cm，滴速20滴/min，将药液滴入准备好的冷凝剂中。
取出滴丸，用乙醚洗去滴丸表面的液体石蜡，阴干，即得实验样品。
2.1.2试验指标——溶散时间测定方法：采用转篮法，取样品滴丸6粒置于0.1 mol/L的盐酸溶液中，转速100 r/min,水温37℃，每3分钟将转篮取出观察溶解情况，记录完全溶解的时间。
2.1.3药物与基质配比的选择固定药液温度85℃，冷凝温度7~9℃，改变药物与基质的比，测定每个处方样品滴丸的溶 散时间，结果见表1。
从表1中可以看出，药物在基质中的溶解状况直接影响到滴丸的溶散时间。
根据释药速度、载药量综合考虑，选择3号处方的基质药物比为3∶1。
表1药物与基质配比的选择
2.1.4复合基质配比的初选固定药液温度85℃，冷凝温度7~9℃，改变PEG4000与PEG6000的比例，测定每个处方样品滴 丸的溶散时间，结果见表2。
根据试验结果，综合考虑丸的成形和溶散时间，将PEG4000∶PEG6000的比定在1∶1。
2.1.5药液温度的初选固定药物与基质的比1∶3，冷凝温度7~9℃，改变药液温度，测定每个处方样品滴丸的溶散时间，结果见表3。
依据试验结果将药液温度范围定在75 ~95℃。
表2复合基质配比的初选表3药液温度的初选
2.1.6冷凝剂及冷凝温度的选择经过预试,以液体石蜡为冷却剂能满足滴丸剂的需求，将冷凝温度范围定在5~15℃[1]。
2.2正交实验优选阿司匹林滴丸剂处方及工艺
2.2.1优化指标
2.2.1.1归一值算术和的计算分别测定样品的丸重差异、圆整度、溶出度，每个指标均标准化为0～1之间的归一值d，对取值越小越好的指标(丸重差异)和取值越大越好的指标(溶出速率常数、圆整度)，分别采用Hanssan方法进行数学转换求归一值dmin和dmax,并计算每个处方的归一值算术和(ODs)，以加权归一值算术和为处方优选指标，加权归一值算术和越大处方越好。
dmin=(Ymax-Yi)/(Ymax-Ymin)dmax=(Yi-Ymin)/(Ymax-Ymin)ODs=d丸重差异×0.15+d圆整度×0.15+d溶出速率常数×0.70
2.2.1.2丸重差异每个样品随机抽取20粒，在分析天平上逐粒精密称定，记录重量，计算每组样品的RSD。
评分方法： 分别令9组中最大、最小的RSD为Ymax、Ymin，计算该组的dmin,结果见表5。
2.2.1.3圆整度每个样品随机抽取20粒，用游标卡尺测量其直径。
每粒丸不同方向测4次，得该丸的最长径(L)、最短径(S)，计算圆整度(S/L)[2]。
分别令9组中圆整度最大、最小值为Ymax、Ymin，计算该组的dmax,结果见表5。
2.2.1.4溶出速率常数按《中国药典》( 2005年版)采用转篮法测定溶出度。
以0.1 mol/L盐酸溶液900 ml为溶出介质，于恒温(37±0.5)℃，以转速100 r/min进行。
于3、6、9、12、15、18 min定时取样10 ml，同时补加同温介质10ml。
样品于276 nm处测定吸光度。
每个样品测3次取均值。
数据利用单指数函数进行拟合，提取溶出速率常数K，分别令9组中最大、最小的K为Ymax、Ymin，计算该组的dmax。
2.2.2阿司匹林含量的测定
2.2.2.1方法专属性考察及测定波长的选择标准溶液的制备与光谱扫描：精密称取阿司匹林原料药约0.06 g，置100 ml容量瓶中，加0.1 mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，超声30 min。
溶液经0.45 μm滤膜滤过，滤液用紫外分光光度计在200～400 nm处进行紫外光谱扫描，结果见图1。
空白溶液的制备与光谱扫描：精密称取0.080 5 g PEG6000，0.085 6 g PEG4000置1 L容量瓶中，加0.1 mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，溶液经0.45 μm滤膜滤过，滤液用紫外分光光度计在200～400 nm处进行紫外光谱扫描，结果见图2。
2.2.2.2标准曲线的制备精密称取干燥至恒重的阿司匹林37.53 mg于250 ml量瓶中，加0.1 mol/L 盐酸溶液至刻度，超声20 min使充分溶解，过滤，分别精密吸取滤液2、2.7、3.3、4、5.4、6.7、8、9.3 ml至100 ml量瓶中，加0.1mol/L 盐酸定容，使成0.03、0.04、0.05、0.06、0.08、0.10、0.12、0.14 mg/ml标准系列。
以0.1 mol/L 盐酸溶液(含5%酒石酸)为空白，于波长276 nm处测定吸收度，将吸收度A对浓度C进行线性回归，得标准曲线方程为：A=6.342 53C-0.004 67，r=0.999 9 ，线性范围0.03 ~0.14 mg/ml，结果见图3。
图1标准品紫外光谱图图2空白溶液紫外光谱图图3标准曲线的制备
2.2.2.3方法学考察平均回收率为(99.9±1.9)%(n=9)，RSD为1.9%，样品在24 h内稳定，重复性、精密度试验均符合方法学要求。
2.2.3正交试验设计在单因素筛选的基础上,根据影响滴丸成型和质量的主要因素[3],确定药液温度、冷却剂温度作为考察因素,各因素选取3个水平,采用L9(34)正交实验设计优选滴丸的处方及工艺，因素水平见表4。
L9(34)试验安排及试验结果见表5。
对以上试验数据采用PEMS3.1进行方差分析，结果见表6。
表4因素水平表表5正交试验结果
2.3验证试验按优选处方制备验证样品滴丸，考察该样品的3个指标，结果优化处方滴丸的丸重差异得分为0.67，圆整 度得分为1.34，溶出度得分为0.53，总分0.75。
2.4肠溶包衣
2.4.1包衣工艺采用肠溶树脂丙烯酸树脂Ⅱ3%的醇溶液添加数滴蓖麻油为包衣液，在室温下包透明衣。
包衣后每丸平 均增重3.94%。
2.4.2质量检查采用转篮法，取样品滴丸6粒置于0.1 mol/L的盐酸溶液中，转速100 r/min,水温37℃，2 h后将转篮取 出，丸型完整，未发生破裂，将其用少量蒸馏水洗涤后再放入pH6.8的磷酸二氢钾缓冲液中，1 h内溶解。
3讨论
3.1通过药物与基质配比的预试验可以看出,阿司匹林完全溶解在基质中时滴丸的溶散快，若是混悬分散在基质中，其 溶出速度大大降低。
3.2预试验表明，崩解剂和吐温-80增加滴丸释药速度的效果不明显，且吐温-80会造成滴丸表面粗糙。
这主要是因为吐温-80在熔融PEG中溶解度不理想，同时吐温-80的存在可降低冷凝液与基质之间的表面张力而不利于成型。
而在基质中加入适量乙醇可起到一定的潜溶效果,从而可提高阿司匹林在基质中的分散度，可以显著增加滴丸的释药速度。
但需要注意的是乙醇的挥发性有可能造成滴丸质量不稳定。
3.3在前期的预试验中曾考虑采用硬脂酸或硬脂酸钠作为肠溶材料，但硬脂酸或硬脂酸钠在水中溶解度有限，且硬脂酸钠与阿司匹林可出现配伍反应，导致该基质在人工胃液、肠液中溶解缓慢从而无法实现肠溶。
故而将研究思路调整为先制备胃溶滴丸而后再包肠溶衣实现预期研究目的。
3.4试验中发现并不是药液温度越高，冷凝温度越低越好。
温差太大会使得液滴形成凝固缓慢的玻璃体[4]。
所以在一个适度的温差范围内调节药液、冷凝的温度才会收到理想的效果。
【参考文献】
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[4]郭维图,李富昌.滴丸剂生产工艺制备及设备验证[J].机电信息,2005,12:25.
阿司匹林多单元肠溶片的制备及体外溶出度考察【2】
摘 要 目的：研制阿司匹林多单元肠溶微丸片。
方法：采用阿司匹林粉末包衣先制备肠溶包衣微粒，再与适量辅料混合后直接压片制备肠溶阿司匹林微粒片，并对影响其质量的关键因素进行了考察。
结果：制备的微粒片溶出度符合阿司匹林肠溶制剂质量的标准要求。
关键词 肠溶 微粒 阿司匹林 包衣
阿司匹林在抗血小板领域的作用已经被超过20万人参与的200多个随机临床对照试验证实，是拥有最多的循证医学证据、最广的适应证和最佳成本效益比的抗血小板药物。
ESC和AHA/ACC等各国指南均将阿司匹林列为抗血小板治疗的基础用药。
微丸(粒)压片技术可以使片剂在胃肠道崩解后从缓释小单元释放药物。
目前该工艺因其以下优点，正在成为缓控释领域发展的主流和方向。
①服用后承载药物的微丸能广泛、均匀地分布在胃肠道，在胃肠表面分布面积大，从而提高生物利用度、减小或消除药物对胃肠道的刺激[1];②微丸在胃肠道的转运不受食物输送节律、胃排空的影响;③缓控释微丸的释药规律重现性较好。
由于微丸(粒)压片制剂在工艺上有一定的难度，故目前上市的品种还较少。
本文通过阿司匹林肠溶微粒片的制备研究，以便为该项技术领域的拓展提供一定的参考。
1 仪器与试药
SOTAX溶出仪(瑞士SOTAX公司);高效液相色谱仪Agilent1200(安捷伦科技有限公司);DP30A单冲压片机(国药龙立制药机械公司);GLATT GPCG2流化床(德国GLATT公司)。
阿司匹林(山东新华制药公司，批号：09112023);尤特奇L30D-55(赢创德固赛公司，批号：B120714270);微晶纤维素(FMC公司，批号：P209820390);柠檬酸三乙酯(蚌埠丰原医药科技公司，批号：110409);单硬脂酸甘油酯(法国嘉法狮公司，批号：127339);交联羧甲基纤维素钠(FMC公司，批号：TN08820077);硬脂酸(湖州展望药业有限公司，批号：20100901)。
2 制备方法
2.1 阿司匹林肠溶微粒的制备
称取阿司匹林晶体粉末500 g(粒径约20～30目)作为包衣底料。
肠溶包衣液的配制：先称取10 g单硬脂酸甘油酯加热熔化分散到200 g水中，加入40 g柠檬酸三乙酯，剪切搅拌使分散均匀，再称取约667 g尤特奇L30D-55水分散体与前面配制的液体搅拌混合均匀，备用。
包衣：采用GLATT GPCG2流化床底喷包衣装置，以阿司匹林晶体粉末为包衣底料，以上述肠溶包衣液为喷涂材料，控制进风量、物料温度及喷液流速等参数进行包衣，制备出阿司匹林肠溶微粒。
包衣参数见表1。
2.2 压片
将肠溶微粒与处方量的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸等辅料混合均匀后压片即得，每粒片剂重约为250 mg，直径9 mm，硬度约(7±1 )kg/cm2，含阿司匹林100 mg。
3 结果
3.1 溶出度的测定
采用溶出度测定法转篮法的装置[2]，以0.1 mol/L的盐酸溶液900 ml为溶出介质，转速为100 r/min，2 h取样;弃去酸液，立即加入pH 6.8磷酸盐缓冲液(0.2 mol/L)900 ml，继续运转45 min取样。
采用高效液相法测定释放量[3]，色谱柱填充剂为十八烷基硅烷键合硅胶(Agilent Zorbax SB-C18)，以乙腈-四氢呋喃-冰醋酸-水(20：5：5：70)为流动相，柱温40 ℃，流速1 ml/min，检测波长为276 nm，进样量10 ?l，理论板数按阿司匹林峰计算不低于3 000。
肠溶微粒片溶出度测定结果见表2。
释放度测定结果表明，制备的阿司匹林肠溶微粒片释放度符合质量标准要求。
3.2 肠溶包衣处方中增塑剂用量
肠溶包衣材料选用肠溶丙烯酸树脂水分散体(L30D-55)，增塑剂采用水不溶性的柠檬酸三乙酯。
通过调整包衣液中加入的增塑剂的量来增加包衣膜的韧性，以保证压片的过程中使包衣膜能基本完整并保持肠溶的特性。
处方中阿司匹林粉末(100 g)、L30D-55(117 g)和单甘酯(2 g)保持不变，肠溶包衣聚合物增重一致(35%)，设定压片压力使片剂硬度约为8 kg/cm2。
考察柠檬酸三乙酯的加入量对阿司匹林在0.1 mol/L盐酸溶液中2 h的溶出度影响。
结果表明，当柠檬酸三乙酯的加入量为3.5、5.3和7.0 g时，其溶出度分别为17.75%、8.81%和4.23%。
可见肠溶包衣处方中增塑剂用量对包衣微粒压片后的抗酸性有显著影响，当增塑剂用量为干聚合物重量的20%时，片剂在酸中释放度符合肠溶制剂抗酸要求[3]。
3.3 肠溶包衣增重
肠溶包衣时聚合物增重与抗酸效果相关，对于包衣微粒压片工艺，包衣的聚合物增重更为关键，通过下面的试验设计来筛选聚合物增重：保持除包衣聚合物增重外其余处方工艺一致，将包衣增重分别调整为20%、30%、40%、45%，保持压片力基本一致使片剂硬度约为8 kg/cm2，片剂在0.1 mol/L的盐酸溶液中测定的2 h的累积释放度分别为10.2%、6.1%、3.6%和3.4%。
结果表明，随着包衣增重增加，在酸中释放度逐渐减少，抗酸性增强。
当包衣增重从40%增加至45%，在酸中释放度基本恒定，故确定包衣增重控制在40%～45%，在酸中溶出度符合肠溶制剂抗酸要求[3]。
3.4 压片压力与硬度
由于该片剂采用的是肠溶包衣微粒与辅料直接压片的工艺，压片压力大小及硬度对包衣微粒的溶出度可能会有一定影响[4]，通过改变压片压力，压制不同硬度的阿司匹林片剂，考察其溶出度(表3)。
结果显示，改变压片压力，使片剂硬度控制在7～10 kg/cm2，片剂中阿司匹林在0.1 mol/L盐酸溶液中2 h、在pH 6.8磷酸盐缓冲液中45 min的累积溶出度基本稳定，且符合质量标准的限度(分别为<10%或>70%)规定[3]，当片剂硬度增加至13 kg/cm2，尽管在0.1 mol/L盐酸溶液中2 h的溶出度符合规定，但在pH 6.8磷酸盐缓冲液中45 min的累积溶出度明显减少，低于规定的限度。
观察崩解情况发现，硬度为13 kg/cm2的片剂崩解变慢;在溶出度试验终点，片剂没有完全崩散开，造成溶出度降低。
故片剂压片工艺过程中，应将硬度控制在7～10 kg/cm2。
3.5 片剂处方工艺重现性
相同的处方工艺制备三批阿司匹林多单元肠溶片，批量约5 000片，按照质量标准要求检测溶出度[3]，溶出度结果一致性较好，说明处方工艺重现性良好(表4)。
4 讨论
多单元肠溶阿司匹林片的制备过程较为简单，易于产业化。
合理控制肠溶包衣增重、增塑剂用量和压片压力等因素，可以使其达到肠溶制剂有关溶出度的相关标准[3]。
试验过程中发现，包衣微粒粒度分布[5]、包衣微粒与其余辅料混合均匀性、包衣微粒占总片重的比例等因素也是影响微丸片质量的较关键因素，在后续实验中会进一步予以考察和验证。
参考文献
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阿司匹林肠溶片服用时间【3】
【摘要】 目的 了解阿司匹林肠溶片在不同时间服用，对人体机制的作用与影响。
为促进临床合理用药提供参考。
方法 通过网络查询与检索，以及本院资深医务人员、咨询，进行汇总分析论证。
结果 本品在餐后服用较为合理，用药目的以降血压为主应晚间服用效果更佳;以扩张血管和抑制血小板凝聚为目的应早晨服用效果更佳。
结论 不同的服用时间对阿司匹林的药效是有影响的，只有配合病情合理用药，才能达到最佳的治疗效果。
【关键词】
阿司匹林肠溶片;服药时间;药效分析
1 阿司匹林肠溶片简介�
阿司匹林肠溶片：主要成分及其化学名称为：2�(乙酰氧基)苯甲酸，分子式为：C�9H�8O�4，分子量为：180.16。
阿司匹林在临床已经应用很广泛，其功效也被认可。
因其品种与规格繁多,本文介绍的为目前应用最广、最常用的拜耳医药保健有限公司生产的阿司匹林肠溶片(规格0.1 g)。
适应证：本品为非甾体抗炎药。
临床可用于下列情况。
①镇痛、解热：可缓解轻度或中度的疼痛，如头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛及月经痛，也用于感冒和流感等退热。
本品仅能缓解症状，不能治疗引起疼痛和发热的病因，故需同时应用其他药物对病因进行治疗。
②抗炎、抗风湿：为治疗风湿热的常用药物，用药后可解热、使关节症状好转并使血沉下降，但不能去除风湿热的基本病理改变，也不能治疗和预防心脏损害及其他合并症。
③关节炎：除风湿性关节炎外，本品也用于治疗类风湿性关节炎，可改善症状，但须同时进行病因治疗。
此外，本品也用于骨关节炎、强直性脊柱炎、幼年型关节炎以及其他非风湿性炎症的骨骼肌肉疼痛，也能缓解症状。
但近年在这些疾病已很少应用本品。
④抗血栓：本品对血小板聚集有抑制作用，可防止血栓形成，临床用于预防脑缺血、心肌梗死、心房颤动、动静脉瘘或其他手术后的血栓形成。
也可用于治疗不稳定性心绞痛。
⑤儿科用于皮肤黏膜淋巴结综合征(川崎病)的治疗。
2 讨论
2.1 餐前服用还是餐后服用
阿司匹林的普通制剂传统用法是餐后服用，目的是通过食物减少对胃肠道黏膜的直接损伤。
但本品具有抗酸而不耐碱的特性，而且药片外包有一层肠溶膜。
其外膜主要由纤维素、硅或其他不活跃材料组成，能抵抗胃内酸环境，在十二指肠内的碱环境下才分解，因而避免了胃黏膜的损伤��[1]�。
若餐后服用，食物缓解了胃内的酸性环境，胃液的酸碱度提高，药物易溶解;此外药片与食物混合使药物在胃内的停留时间延长，也容易使肠溶膜破坏，增加药物在胃内溶解的机会。
而餐前服用，由于空腹内酸性环境强，药物不易溶解，且空腹服用后胃排空速度快，在胃内停留时间短，因此可减少对胃黏膜的损伤。
因此我们建议对于本品应该饭前服用效果更佳��[2]�。
2.2 早晨服用还是晚间服用
2.2.1 对于高血压患者来说，阿司匹林对血压控制有一定的不利影响，一般应避开早上、下午的血压高峰，以及与降压药间隔服用。
有研究显示��[3]�，对于轻度高血压患者，睡前服用阿司匹林具有轻度降压作用，而上午服用则无此作用。
说明阿司匹林服用具有生物时效性。
通常情况下,心脑血管事件高发时间为06：00～12：00,而本品在服药后3～4 h候才能达到血药浓度高峰,如果每天早上起床后才服用本品,则不能起到最佳保护作用。
18：00～24：00是人体血小板生成的活跃时段，晚上服用阿司匹林，可使其作用更有时效性。
2.2.2 也有实验证明��[4]�，早晨服用阿司匹林，血液中的前列环素夜间比白天水平高。
而晚上服用阿司匹林，则血液中的前列环素白天比夜间高。
前列环素具有血管扩张和抗血小板聚集作用，而夜间凝血度由最高，所以对于血管扩张和抗血小板聚集的疾病早晨服用效果更佳。
总结：百年老药阿司匹林以其良好的药效, 成为世界上数亿人的必备良药。
其预防心脏搭桥术后再狭窄和中风效果与华法林相当, 疗效与费用比却占绝对优势。
临床研究表明��[5]�, 有规律地服用阿司匹林可降低肠癌的发生率。
而且随着生活水平的提高，近年来心脑血管发病率不断提高，药物的发展也不断进步，这样如何更合理的用药就成为了当代医药发展的热门话题。
更合理的用药就能更好的达到治疗效果。
由于阿司匹林通过抑制血小板的血栓烷合成酶而减少血栓烷的合成，其抑制血小板作用长达2~7 d，而循环血小板每天有10%更新，因此需每日服药，但服药时间应与病情相结合。
通过本文的简介，得出以下结论，本品在餐后服用较为合理，用药目的以降血压为主应晚间服用效果更佳;以扩张血管和抑制血小板凝聚为目的应早晨服用效果更佳。
以为临床合理用药提供依据。
参 考 文 献
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