肺间质纤维基质重建与肺纤维化的研究进展

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肺间质纤维基质重建与肺纤维化的研究进展

　　肺间质纤维基质重建与肺纤维化的研究进展【1】

肺间质纤维基质重建与肺纤维化的研究进展

　　【摘要】肺纤维化(Pulmonary fibrosis,PF)是多种原因引起的以成纤维细胞(Fibroblast,Fb)增殖、MMPs/TIMPS系统平衡被破坏，大量细胞外基质(Extracellular matrix,ECM)聚集为特征的疾病。

　　它是许多慢性肺疾病的结局，其病理特点是长期慢性肺部炎症及肺泡持续性损伤，ECM反复破坏、修复、重构和胶原过度沉积。

　　肺纤维化的发生是一个复杂的过程，在间质增生、肺纤维化阶段，机体抗损伤性修复也在进行之中，主要表现为基质重建。

　　目前，预防和逆转肺间质纤维化，以控制肺组织的重构，己成为国内外的研究热点。

　　本文以肺间质纤维基质重塑与肺纤维化的研究进展作一综述。

　　【关键词】肺纤维化;基质重建

　　作者单位：421001 湖南省衡阳南华大学附属第二医院

　　Kogan等[1]研究了IPF的肺组织重建机制。

　　发现肺组织重构与肺纤维化的发生是一个复杂的过程,参与的因素较多，如细胞因子,细胞间基质的改变,纤维细胞的增殖等。

　　肺纤维化阶段主要表现为基质重建即肺成纤维细胞异常增殖，ECM的过度沉积。

　　由肺纤维化的早期损伤降解阶段发展而来。

　　现阶段肺间质纤维基质重建以成纤维细胞、胶原、MMP/TIMP、 TGF-β的作用最受人们重视。

　　1 成纤维细胞与基质重建和肺纤维化的关系

　　肺成纤维细胞(fibro-blast，LF)是肺纤维化发展过程中合成和分泌细胞外基质(Extracellular medium，ECM)的主要效应细胞。

　　其过度增生及合成胶原增多为纤维化期的主要特征。

　　LF在肺纤维化过程中有着重要的作用。

　　LF几乎能合成全部有ECM降解活性的基质金属蛋白酶(MMPs)及其抑制剂(TIMPs)。

　　新的观点认为，在IPF的发病最初就有成纤维细胞灶的形成，伴或不伴间质性炎症，最终形成肺纤维化[2]。

　　成纤维细胞灶主要由成肌纤维细胞(Myofibroblasts)构成，后者是肺纤维化发病和进展过程中细胞外基质的主要来源,兼具成纤维细胞和平滑肌细胞的性质。

　　各种原因通过不同的方式和途径作用于肺成肌纤维细胞,形成肺纤维化。

　　LF主要是通过自身的异常转型增殖形成肺的成纤维灶和大量分泌ECM，介导ECM的大量沉积并逐渐取代正常的肺细胞组织，引起肺部结构的异常重塑。

　　肺纤维化过程中，众多细胞因子对FB的增殖转型起着重要的调控作用。

　　其中TGF-β1是促进成纤维细胞(myofibroblast，MB)激活向肌成纤维细胞转化的关键因子[3]。

　　Smads通路是成纤维细胞-肌成纤维细胞的转化的主要通路。

　　在多种细胞因子及自身还可以通过作用于一些其他的细胞或刺激自身共同作用下，LF转型分化为MB，大量分泌ECM，同时由于MMPs/TIMPS系统平衡被破坏，导致ECM异常聚集。

　　成纤维细胞和肌成纤维细胞合成并且释放大量各型胶原。

　　如肺内Fb合成Ⅳ型胶原可能是通过TGF-β1/Smad依赖的信号途径实现的[4]。

　　并通过下调MMPs(Matrix met alloproteinase，MMPs)和上调组织金属蛋白酶抑制物(Tissue inhibitor ofmet alloproteinases，TIMPs)抑制胶原降解。

　　Ⅳ型胶原的反复产生和降解在肺纤维化启动过程中发挥重要的作用[5]。

　　2 TGF-β与基质重建和肺纤维化关系

　　2.1 TGF-β与肺纤维化4 在TGF-β家族中参与纤维化的主要是TGF-β1。

　　TGF-β1是目前已知的对胶原合成最直接和有效的刺激剂，被认为是致纤维化的关键性细胞因子[6]。

　　肺内高浓度TGF-β1会导致肺组织细胞外基质沉积显著增加[7]。

　　而其从细胞膜到细胞核的细胞内信号转导是由Smad蛋白所介导的。

　　TGF-β1致肺纤维化机制主要包括:①大量资料证明TGF-β1/smad3途径导致纤维化，给予smad3敲除的大鼠注射活性TGF-β1因子，由于阻碍了TGF-β1诱导基质基因、组织蛋白酶抑制剂(TIMP-1)的表达，从而阻碍基质积聚，不会促进瘢痕形成和纤维化发生[7]。

　　反之，未敲除smad3的大鼠出现明显肺纤维化。

　　Smad3在炎症向慢性纤维化进展中发挥了重要作用[12],在炎症的早期阶段和修复阶段是下调的，而在胶原表达阶段是上调的。

　　②在啮齿动物的实验模型中TGF-β1的过分表达可以导致蛋白酶抑制因子，例如金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs)、纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)的调节，最终导致基质的异常积聚和纤维形成。

　　③TGF-β1对ECM生成和沉积有强有力的调节作用，它能调节平滑肌细胞增殖、诱导成纤维细胞转化为肌成纤维细胞从而产生ECM，并且能够刺激肺成纤维细胞有丝分裂及ECM的合成和沉积，调节细胞黏附和细胞之间的相互作用，而ECM对细胞的增殖和分化也具有控制作用，并且TGF-β1可能是通过ECM实现其对细胞的双向调节。

　　因此,TGF-β1可增强胶原合成、促进FB向肌成纤维细胞(myofibroblast, MF)转化导致ECM合成和沉积,共同诱导肺纤维化发生。

　　研究表明[8]，其致纤维化的作用即促进胶原基因转录的分子机制与Smad家族的信号转导有关。

　　Smad基因编码的蛋白都是TGF-β家族的特异性细胞内信号转导分子。

　　此外，TGF-β1还通过介导的ERK通路：丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen activated protein kinase MAPK)家族ERK1/2信号通路密切相关,两者共同调控相应的靶分子转录而致肺纤维化。

　　2.2 TGF-β1调节MMP/TIMP MMPs和TIMPs基因表达是受多种细胞因子、生长因子等的调控，如TNF-α可以诱导成纤维细胞MMP-9和胶原酶表达，TGF-β在转录水平和转录后水平上调MMP-2和TIMP-1，但对MMP-1、-3和TIMP-2表达则具有下调作用。

　　正常细胞外基质的代谢有赖MMPs/TIMPs系统的平衡，已有研究证实，TGF-β1通过调节MMP/TIMP在IPF中起重要作用。

　　TGF-β能显著增加成纤维细胞和角质细胞的MMP-2、MMP-9的表达同时下调TIMP-2的表达，可能在肺纤维化的发生发展过程中起重要作用。

　　杨冲禹等[9]研究观察了TGF-β1转基因小鼠肺组织中TGF-β1表达及其对MMPs/TIMPs系统活性的影响，以及MMPs/TIMPs系统表达紊乱与肺纤维化发生的相关性。

　　结果发现转基因小鼠肺组织内高水平TGF-β1蛋白抑制了MMP-9表达，对MMP-2、MMP-3和MMP-13表达无显著影响，显著增加TIMP-1、TIMP-2和，TIMP-3表达。

　　Liu等[10]亦研究表明：TGF-β1能够调节MMP-9和TIMPs的表达，而且这种调节作用具有显著的细胞/组织特异性。

　　如在人肺来源的成纤维细胞中，TGF-β1能够经Smad7信号通路抑制MMP-9的表达。

　　可见，肺内高浓度的TGF-β1通过抑制MMP-9表达，及增加TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3表达，使MMPs/TIMPs平衡向TIMPs倾斜，导致肺组织中出现一个降解低下的微环境，减少细胞外基质降解，增加胶原、纤粘蛋白和弹性蛋白等细胞外基质沉积，导致肺纤维化的产生。

　　3 MMPs/TIMPs与基质重建和肺纤维化的关系

　　近年研究表明，MMP和TIMP局部表达失衡，可在肺部产生不利于ECM的降解，导致肺泡间质ECM过度沉积[11]。

　　MMPs/TIMPs比例平衡一旦在调控基质重塑过程中遭到破坏，就会导致肺纤维化，此观点在一些研究中己得到部分证实。

　　MMPs/TIMPs系统对细胞外基质重建具有重要的调控作用。

　　基质金属蛋白酶(MMPs)是分解细胞外基质的主要酶类，基质金属蛋白酶组织抑制物(TIMPS)则特异性的抑制MMPs对ECM的分解作用。

　　MMPs/TIMPS系统是控制ECM代谢平衡的关键系统。

　　MMPs及TIMPs在肺纤维化形成过程中的作用比较复杂。

　　在不同原因及不同时期的肺纤维化时，MMPs及TIMPs活性和表达形式可能不同。

　　在肺纤维化形成早期以炎性损伤为主，MMPs和TIMPs呈同步升高。

　　早期MMPs主要产生肺损伤作用。

　　在肺纤维化阶段主表现为基质重建，MMPs的活性可随病情发展逐渐降低;TIMPs作用也上调，可抑制MMPs的活性。

　　MMPs/TIMPs的失衡，减少ECM的降解，从而引起ECM积聚和沉积，发展为肺纤维化。

　　章巍等[12]在博来霉素诱导肺纤维化形成过程中，发现早期肺组织的病理学变化以肺泡炎症为主，肺组织内MMP-2/9活性增高;后期以纤维化为主，肺组织基质金属蛋白酶组织抑制剂-1/2(TIMP-1/2)表达明显增加，MMP-2/9活性则有所下降。

　　MMP-9和TIMP-1参与了肺纤维化中肺组织的重构,尤其在特发性肺纤维化发病过程中。

　　研究亦表明肺损伤的早期MMP活性增强，破坏了细胞的基质;其TIMP相应增加，TIMP在肺纤维化期活性增强，抑制了肺组织正常的修复和胶原的降解，导致间质纤维化发生。

　　在肺纤维化形成过程中，MMP在早期的损伤阶段参与了ECM和基底膜的降解，在后期的修复阶段对肺组织结构的重塑起重要的调节作用。

　　可见，早期MMP/ TIMP比值升高及后期MMP/ TIMP比值的降低均可促进纤维化的形成。

　　这提示MMP/TIMP比例失衡在肺纤维化形成中具有重要作用。

　　许多MMPs的成员与肺纤维化的发生和发展有密切关系，如MMP-7被发现是肺纤维化发生的重要因素之一。

　　MMP1在炎性损伤阶段表达是可能是增高的，而在肺纤维化修复阶段基质重建过程中的活性是降低的，而MMP7在基质重塑中活性是增高的。

　　Zhou等[13]研究了IPF和结节病患者血清和支气管肺泡灌洗液(BALF)中MMP-1和MMP-7的变化。

　　结果发现。

　　肺纤维化早期MMP-1高于健康对照组，亚临床肺间质性疾病患者的血清和BALF种MMP-7高于健康对照组，肺纤维化阶段MMP-7含量则更高。

　　因此，推断MMP-1主要在早期肺纤维化炎性细胞浸润阶段升高。

　　然而MMP-7在肺纤维化阶段基质重建中高于炎症细胞阶段。

　　且MMP-7可能为IPF临床严重程度的生物标志。

　　当然，判断IPF的严重程度，还需结合患者的临床特征。

　　除了MMP-7之外，还有多种已被发现的MMP成员，通过与MMP-7相似的机制参与组织的重构，在肺纤维化中有重要的作用。

　　综上所述。

　　MMPs/TIMPs在肺纤维化过程中发挥重要作用，某些具体作用机制还有待进一步研究。

　　近年研究认为抑制损伤阶段MMPs的过度表达、纤维化期TIMPs的过度产生，将是阻止纤维化基质重建的重要途径之一，有望为肺间质纤维化治疗提供新的思路。

　　肺纤维化是一种慢性进行性疾病，其病因复杂、发病机理尚不十分清楚，其发病机制的许多环节还未完全明确，总而言之，肺组织重构和肺纤维化并不是两个分开的过程，都有大量的细胞因子和众多的因素参与进来。

　　目前人们为了控制肺组织的重构和对抗肺纤维化的发生，采取了多种措施,但还没有理想的治疗方法。

　　进一步研究肺组织重构和肺纤维化的发生机制，将会为临床提供更好的治疗和预防肺纤维化的方法,意义深远。

　　参考文献

　　[1] Kogan EA, Tyong FV, Demura SA. The mechanism of lung tissue remodeling in the progression of idiopathic pulmonary fibrosis. Arkh Patol, 2010, 72(4): 30-36.

　　[2] Selman M, Thannickal V J, Pardo A, et al. Idiopathic pulmonary fibro-sis: pathogenesis and therapeutic approaches. Drugs, 2004, 64(4): 405-430.

　　[3] Willis B C, Borok Z. TGF-beta-induced EMT: mechanisms and im-plications for fibrotic lung disease. Am J Physiol Lung CellMol-physio, 2007, 293(3): 525-534.

　　[4] Tian Y C, Chen Y C, Hung C C, et al. J Am Soc Nephrol, 2006, 17(10): 2792-2798.

　　[5] Fligiel S E, Standiford T, Fligiel H M, et al. Human Pathol, 2006, 37(4): 422-430.

　　[6] Yussef H, Andrea PM, Domicnic TK, et al. Host predisosition by endogenous Ttransforming Growth Factor-β1overexpression promotes pulmonary fibrosis following bleomycin injury.Inflamm(Lond), 2007, 4: 18.

　　[7] Gao J, Liu PQ. Connective tissue growth factor and its role in car-diovascular disease. Med Recap, 2006, 12(20): 1219-1221.

　　[8] Kamaraju A K, Roberts A B. Role of Rho/ROCK and p38 mAP ki-nase pathways in transforming growth factor-beta-mediated Smad-dependentgrowth inhibition ofhuman breast carcinoma cellsin vi-vo. JBiolChem, 2005, 280(2): 1024-1036.

　　[9] 杨冲禹, 刘莉, 张涛, 等. 基质金属蛋白酶及其组织抑制物在小鼠肺纤维发生中的作用.中华内科杂志, 2006, 45(7): 589-590.

　　[10] Liu R, Ahmed KM, Nantajit D, et al.Therapeutic effects of a-lipoic acid on bleomycin-induced pulmonary fibrosis in rats. Int JMol Med, 2007, 19: 865-873.

　　[11] Wynn T A. Cellular and molecular mechanisms of fibrosis. Pathol, 2008, 214(2): 199-210.

　　[12] 章巍, 刘新民, 李海潮, 等. 博来霉素致大鼠肺纤维化模型肺组织MMP-2、MMP-9、MT1-MMP及TIMP-1、TIMP-2的表达. 北京大学学报(医学版), 2002, 34(6): 716.

　　[13] Zhou LF, Jiang L, Li ZH, Kang J. Change of matrix met alloproteinase-1 and matrix met alloproteinase-7 in serum and bronchoalveolar lavage fluid of patients with idiopathic pulmonary fibrosis and sarcoidosis. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi, 2010, 33(6): 441-444.

　　肺间质纤维化的中医药研究进展【2】

　　【关键词】肺纤维化;中医药;进展

　　肺间质纤维化以大量的成纤维细胞聚集、细胞外基质沉积并伴有炎性病变和损伤所致组织结构破坏为特征，是以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱最终导致肺间质纤维化为特征的疾病。

　　肺纤维化的发病率和病死率都在逐年增高，在治疗上，目前西医仍以糖皮质激素及免疫抑制剂治疗为主，但效果不理想，且长期大剂量使用副作用明显。

　　肺纤维化是现代医学的概念，祖国医学无此名的记载，现代医家根据临床表现将其归为“肺痿”、“肺痹”、“肺胀”、“喘证”、“短气”、“咳嗽”、“痰饮”等疾病的范畴。

　　近年来，中医药在防治肺间质纤维化方面取得了较好的效果，越来越多的单味中药或是有效单体和复方药被发现能改善患者的临床症状，缓解疾病的进程。

　　本文就近年来中医药治疗肺间质纤维化研究进展综述如下：

　　1病因病机研究

　　本病的发病机制复杂，难以用单一的病因病机来阐释，综观近几年的论述，很多学者认为其病机多系本虚标实、虚实夹杂。

　　杨超等[1]认为痰瘀交错是肺纤维化的基本病机。

　　荆阳等[2]通过对肺间质纤维化的病因病机研究，提出了“毒邪致络病”学说，该学说认为，毒邪瘀阻络脉正是络脉病患病深，病情重，病势缠绵难愈的机缘所在。

　　2辨证分型论治研究

　　肺间质纤维化现无统一的中医辨证分型标准，众多学者见解各不相同：焦扬等[3] 根据临床观察,将本病分为五个证候:1、气虚肺痹证，治以补益肺气，活血宣痹;2、阴虚肺痹证，治以补肺养阴，通络开痹;3、络阻肺痹证，治以益气活血，通络止痛;4、痰热肺痹证，治以清肺化痰，扶正祛邪;5、精亏肺痹证，治以益气补肺，固肾纳气。

　　赵克明等[4] 将特发性肺间质纤维化分为五型辨证论治：1、肺燥津伤型，治宜滋阴清热，润肺生津;2、气阴两虚型，治宜补益肺气，化痰养阴;3、肺气虚冷型，治宜温益肺气，化饮止咳;4、肺肾气虚兼血瘀型，治宜补益肺肾，活血化瘀;5、肺肾气虚兼痰热型，治益补益肺肾，清热化痰。

　　3单味中药及有效单体的研究

　　3.1川芎嗪：

　　川芎嗪是从川芎中分离的四甲基吡嗪。

　　李江等[6-7]认为降低肺纤维化大鼠转化生长因子-β1(TGF-β1)的表达，并抑制Ⅰ-型胶原(Col-Ⅰ)、Ⅲ-型胶原(Col-Ⅲ)及层粘连蛋白(LN)的表达，减少细胞外基质积聚，可能是川芎嗪注射液治疗肺纤维化的作用机理之一。

　　江茵等[8]通过研究认为川芎嗪能通过抑制结缔组织生长因子的表达，从而抑制肺组织中胶原沉积，达到抑制肺纤维化作用。

　　崔娜等[9]通过研究认为川芎嗪可通过调节肺纤维化大鼠体内的自由基水平，减轻自由基对肺组织结构的氧化损伤，从而起到防治肺纤维化作用。

　　3.2丹参

　　丹参总酚酸是从丹参中分离出来的水溶性部位，林军等[9]研究后认为丹参总酚酸对实验性大鼠肺纤维化有一定的治疗作用。

　　丹参酮ⅡA是丹参的有效提取物，李广虎等[10]研究认为丹参酮ⅡA可能通过抑制TGF-β1的表达，从而增加肺组织对放射性损伤的耐受，使炎症及纤维化病变减轻。

　　3.3苦参碱

　　苦参碱是中药苦参的有效成分，戴友平等[11]通过以血管紧张素-Ⅱ(AngⅡ)诱导的人胚肺成纤维细胞(HFL-Ⅰ)为研究对象，进行不同浓度的苦参碱(Mat)作用48小时后，采用四氮唑盐(MTT)法检测Mat对HFL-Ⅰ增殖的影响，结果显示在一定范围内，苦参碱以浓度依赖方式抑制AngⅡ诱导的HFL增殖，从而发挥抗纤维化作用。

　　3.4其他

　　学者研究发现，当归、灯盏花素、虫草菌粉及龙血竭等均能抑制肺纤维化的形成[12-15]，其作用可能是通过抑制TGF-β1的表达，以减少胶原的合成。

　　4中药复方的研究

　　目前抗纤维化的复方研究，已从过去单纯的活血化瘀类方发展到扶正化瘀，解毒化瘀，补益肺脾肾虚，宣痹通络，清解郁热等多种治法方药的研究。

　　4.1活血化瘀类

　　复方鳖甲软肝方由鳖甲，当归，三七，冬虫夏草，黄芪，板蓝根，连翘等中药组成。

　　段斐等[16]认为复方鳖甲软肝方能通过调节肺纤维化大鼠体内自由基水平，减轻自由基对肺组织结构的氧化损伤，调节肺组织蛋白中IκBa的表达，进而抑制NF-κB的表达，还能抑制肺泡细胞和间质细胞中的Bax(一种促进凋亡因子)蛋白的活性，上调Bcl-2(一种凋亡抑制因子)蛋白的活性，减少纤维积聚和纤维化形成，对特发性纤维化起到一定的防治作用。

　　4.2扶正化瘀类

　　陆雄等[17]试验发现，扶正化瘀方能显著减低大鼠肺系数和肺组织羟脯氨酸含量，改善肺组织纤维化程度，因此，他们认为扶正化瘀方具有明显的抗肺纤维化作用。

　　郑洁等[18]拟定益气化纤汤，主要成分由古方补中益气汤合桂枝茯苓丸加味组成，该学者认为益气化纤汤可能通过抑制TGF-β表达发挥其抗纤维化的作用。

　　4.3补益肺脾肾虚类

　　张欣等[19]通过研究认为芪丹颗粒(黄芪、丹参、川芎嗪等)可明显减轻肺纤维化程度，其作用机制可能为降低肺组织转化生长因子-β1(TGF-β1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)蛋白的表达，从而减少胶原的合成及沉淀，臧金萍等[20]研究发现后期应用芪丹颗粒剂对FasL及Caspase-3的表达无减轻。

　　4.4宣痹通络类

　　李辉等[21]观察益气活血通络汤(生黄芪，莪术，党参，川芎，全蝎，杏仁等)随证加减治疗气虚血瘀肺纤维化患者30例，治疗结果见临床症状减轻，胸部CT等客观检查显示有一定的改善作用。

　　宋建平等[22]经研究发现金匮肾气丸有减轻平阳霉素所致大鼠肺泡炎和纤维化程度的作用，金匮肾气丸组肺组织中TNF-α蛋白质的表达较模型对照组明显减少，认为抑制TNF-α过度表达可能是该药减轻肺间质纤维化的作用机制之一。

　　5针灸治疗

　　李戎等[23]为探索针灸介入肺间质纤维化防治的有效途径，以中医“虚”“实”结合之治、“决”“扶”同济之法,参照古代针灸医家灸治“肺痿”、“肺胀”治验,选取“肺俞”、“膏肓俞”二穴进行艾灸;同时根据中医“血实宜决之”、“宛陈则除之”(指刺血)的理论,遵循“驱邪为第一要义”的原则,选取“少商”、“商阳”刺血,与糖皮质激素治疗相结合，试用于肺间质纤维化的治疗，临床疗效较为满意。

　　他们发现，针灸配合激素联合治疗，均能够在一定程度上改善呼吸困难症状，对X线的表现改变也是如此,但针灸的优势不甚明显，若针灸联合激素治疗，改善肺功能则更为显著。

　　6评述与展望

　　诸多学者在肺间质肺纤维化的论治和实验研究方面做了许多探索，为肺间质纤维化的治疗提供了多种新思路和新方法，显示了中医药治疗肺间质纤维化的前景广阔。

　　越来越多的单味中药或是有效单体和复方药被发现能改善患者的临床症状，缓解疾病的进程。

　　但就整体而言，中医药治疗缺乏大规模临床试验证据支持，至今仍未有任何一种中医药能有效组织该疾病的发展。

　　所以，需要更好的发挥中医的特长和优势，建立客观、准确的生存质量评估体系，并结合西医的有关检查结果对有效中药进行疗效机理研究，使有效中药的使用能具有一定的重复性;进一步加强对发病机理的研究，制定统一的辨证分型标准，更深入的揭示中医药治疗该病的本质，相信肺间质纤维化的中医药治疗终会取得突破性进展。

　　参考文献

　　[1]杨超，夏永良.从痰从瘀论治肺纤维化[J].中医药学刊，2006，24(6)：1061-1062.

　　[2]荆阳，付小燕.从毒论治肺间质纤维化[J].四川省卫生管理干部学院学报，2006，25(1)58-60.

　　[3]焦扬，周平安.肺间质纤维化的病机特点与辨病论治述要[J].中国中医基础医学杂志，2007,26(10)：651-652.

　　[4]赵克明，王宇宏，席瑞. 辨证分型治疗特发性肺间质纤维化浅识[J].实用中医内科杂志，2007，21(7)：30.

　　[5]李江，武芳，黄茂等.川芎嗪注射液对博来霉素致肺纤维化大鼠转化生长因子干预作用的研究[J].时珍国医国药，2007,18(6)：1288-1299.

　　[6]李江，黄茂，武芳等.川芎嗪对博来霉素致肺纤维化大鼠病理形态学及细胞外基质的干预作用[J].中华中医药杂志，2007,22(9)：613-615.

　　[7]江茵，李文，陈敏.川芎嗪对肺纤维化大鼠CTGF表达及胶原沉积的影响[J].中华全科医学，2008，6(12)：1215-1216.

　　[8]崔娜，王晶晶，孙晓芳等.川芎嗪防治肺纤维化大鼠自由基损伤作用的实验研究[J].医学研究与教育，2010，27，(6)：22-24.

　　[9]林军，冯一中，顾振伦等.丹参总酚酸对博来霉素致肺纤维化小鼠的治疗作用[J].中草药，2008，39(3)：400-403.

　　[10]李广虎，李志平，徐泳等.丹参酮Ⅱ对放射性肺纤维化防止作用的实验研究[J].中华放射肿瘤学杂志，2006，15(1)：50-54.

　　[11]戴友平，李七一，孔俊虹等.苦参碱对血管紧张素-Ⅱ诱导的HFL-Ⅰ增殖和胶原合成的影响[J].中国新药杂志.2010，19(9)：805-812.

　　[12]蒋玉宇，曹世宏，孙子凯.当归抗大鼠肺间质纤维化的实验研究[J].中国微循环2006,10(5):326-328.

　　[13]杜刚军，张硕，林海红等.灯盏花素对博来霉素诱导小鼠肺纤维化的保护作用[J].中国药理学通报2009;25(2)：160-163.

　　[14]杨礼腾，程德云，聂莉等.虫草菌粉对肺纤维化大鼠肺TGF及其信号通路分子mRNA表达的影响[J].四川中医，2006,24(2)23-25.

　　[15]聂莉，程德云，朱刚艳等.龙血竭对肺纤维化大鼠肺组织转化生长因子β1mRNA及Ⅰ型胶原蛋白表达的影响[J].河北中医，2010,32(7)：1071-1073.

　　[16]段斐，耿德海，许文杰等.复方鳖甲软肝方防治肺纤维化细胞凋亡的实验研究[J].时珍国医国药2008;19(2)1054-1055.

　　[17]陆雄，叶伟成，刘平等.扶正化瘀方对博来霉素诱发大鼠肺间质纤维化的干预作用[J].中国药理通报，2008，24(1)：113-116.

　　[18]郑洁，刘良，姜瑞姣.益气化纤汤对博来霉素诱导的大鼠纤维化的影响[J].江西中医学院学报，2008，20(3)：71-74.

　　[19]臧金萍，辛洪涛，王建平等.芪丹颗粒对博来霉素致大鼠肺纤维化时FasL、Caspase-3表达的作用[J].现代诊断与治疗，2010,21(1)：5-8.

　　[20]李辉，李国勤等.益气活血通络汤治疗肺间质纤维化临床[J].中国中医药信息杂志，2009，16(2)：65-66.

　　[21]宋建平，刘方州等.金匮肾气丸对肺纤维化大鼠肺组织中肿瘤坏死因子α表达的影响[J].中成药，2006，28(1)：78-81.

　　[22]李戎，闫智勇，李文军等.艾灸“肺俞”“膏肓”对BLMA5诱导大鼠肺纤维化的影响[J].中国针灸,2004,24(3)：204-207.

　　中医药治疗特发性肺间质纤维化的研究进展【3】

　　【摘要】特发性肺间质纤维化是呼吸系统疑难疾病，发病率逐年上升，被称为“慢性肺癌”。

　　目前，其治疗仍处于困境，除肺移植以外，西医尚无有效的治疗措施。

　　以糖皮质激素及免疫抑制剂等为主的治疗在临床应用中作用不理想、且副作用大。

　　大量临床及基础研究均表明中医药在该病治疗中多方面发挥作用，使机体阴平阳秘，在改善患者临床症状、提高肺功能和生存质量方面具有优势。

　　【关键词】特发性肺间质纤维化;文献综述;研究进展

　　特发性肺间质纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一种原因不明的，主要出现于成年人，局限于肺部的慢性进行性纤维化性间质性肺炎的一种特殊形式，其组织学和/或影像学表现为普通型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)[1]。

　　从1991～2003年间，IPF 的发病率估计每年增长11%，中位生存期3～5年[1]，被称为“慢性肺癌”。

　　在脏器纤维化中，特发性肺间质纤维化有明确的诊疗标准，因其进展快、病死率高被称为肺系难治疾病，列为肺移植的首选疾病之一[2]。

　　目前，IPF的治疗仍处于困境，除肺移植以外，西医尚无有效的治疗措施，以糖皮质激素及免疫抑制剂等为主的治疗在临床应用中作用不理想、且副作用大。

　　大量文献报道，中医药治疗该病有着独特的优势。

　　1IPF之中医病名

　　在中医古代文献中没有与IPF相对应的病名，现代医家有的根据其症状表现将之归于“咳嗽”、“喘证”、“短气”、“痰饮”、“肺胀”等病名中，然而随着对本病深入认识，目前大多数医家认为从病因病机角度考虑，将IPF归于“肺痿”、“肺痹”的范畴是比较恰当的。

　　张仲景在《金匮要略》中首次提出“肺痿”之病名，《金匮要略肺痿肺痈咳嗽上气病脉证并治第七》曰：“热在上焦者，因咳为肺痿，肺痿之病，从何得之?师曰：或从汗出，或从呕吐，或从消渴，小便利数，或从便难，又被快药下利，重亡津液，故得之。”“肺痹”之名首次见于《素问痹论》：“肺痹者烦满喘而呕。淫气喘息，痹聚在肺……痹……其入脏者死。”结合IPF自身的特点及各代医家对本病的认识，大多学者们认为其初始为六淫之邪侵犯肺脏，痰瘀毒邪闭阻肺络，以“肺痹”为主。

　　日久气阴渐被耗伤，肺脾肾三脏亏虚加重，肺叶挛缩，痿弱不用，同时痰瘀等标邪愈加胶结，以“肺痿”为主。

　　在其发生发展过程中，肺痹、肺痿相互影响，存在着肺痹一肺痿的临床演变过程。

　　2IPF之中医病因病机

　　本病病因病机错综复杂，医家对其有不同的认识。

　　崔云等[3]认为在本病的初中期当属肺痹为主，肺络痹阻、气阴两虚是病机关键;在疾病的中晚期以肺痿为主，痰瘀阻滞、络虚不荣是病机关键;在疾病的慢性迁延期，存在着肺痹与肺痿的相互转化。

　　苏鑫等[4]把该病分为早中晚三期，“正虚邪袭，肺失宣肃”是肺间质纤维化发生的起始病机。

　　“正气虚亏，痰瘀阻肺”是肺间质纤维化发展期的病理关键。

　　“累及他脏，肺不主气”是肺间质纤维化转危难愈的重要原因。

　　陈云凤等[5]认为正虚邪贼，径入肺肾;肺络痹阻，元气内竭;肺痿精竭，终至出入废而神机化灭是IPF总的病机特点。

　　张云松等[6]认为IPF患者，尤其是重症病人，往往由于毒邪炽盛、瘀毒互结，内外合邪，相互为患，使得该病发病急、传变快、病情危重。

　　毒邪蕴肺、瘀毒互结、正气亏虚是重症IPF的基本病机。

　　毒邪蕴肺是主要病因，瘀毒互结是重要病机，正气亏虚是病理基础。

　　郑炜东、赵仲雪等[7]另辟蹊径，从络病角度阐述IPF的病因病机。

　　认为IPF以“肺虚络瘀”为基本病机，以肺肾气阴两虚、血瘀阻滞为主要病理变化，以易滞易瘀、痰瘀互结、肺络不荣为特点。

　　综上，医家普遍认为，正气亏虚，痰、瘀、毒互结，痹阻脉络，肺叶痿弱不用为本病的基本病因病机。

　　然我团队在临床工作中观察大量患者，“阳气亏虚”亦十分多见，本病应分为早、晚两期，早期以“肺痹”为主，宗气亏虚为其主要病机;晚期以“肺痿”为主，肺肾阳虚为其根本病机。

　　3IPF之中医治疗

　　3.1中药组方近年来，越来越多的学者致力于中药组方对IPF临床治疗的研究。

　　季坤等[8]认为IPF的主要病机为肺肾亏虚、气阴两虚、络脉瘀阻;采用自身前后对照的方法，给予“肺痿冲剂”治疗肺肾不足、气虚血瘀型IPF患者20例，证明其在改善患者临床症状、提高患者生存质量等方面，具有显著疗效。

　　杨露梅[9]将IPF患者随机分为治疗组和对照组各30例，结果显示采用保元胶囊合常规西药治疗的治疗组较单纯常规西药治疗的对照组相比，临床症状减轻明显，动脉血氧提高，肺脏CT表现为磨玻璃状、网状或蜂窝状阴影消失、缩小或密度减低。

　　陈云凤等[10]采用补肺益肾、化瘀通络之抗肺纤胶囊治疗的治疗组，与口服强的松的对照组相比，有一定改善IPF患者临床症状、呼吸困难评分、肺功能中的DLCO和提高PaO2的作用。

　　周明萍等[11]研究表明，与采取针对性的常规治疗措施的对照组相比，在常规治疗方案的基础上应用具有补肺益肾功效的中药进行联合治疗IPF所致慢性呼吸衰竭患者，研究组患者的总有效率(90.32%) 明显高于对照组(67.74%) (P<0.05) 。

　　在治疗后动脉血氧饱和度(SaO2)、血氧分压(PaO2)、血二氧化碳分压(PaCO2)碳酸氢根(HCO3)、pH等血气主要指标均较治疗前明显改善，且研究组的改善程度明显优于对照组(P<0.05)。

　　徐艳玲等[12]使用随机平行对照方法，将77例门诊患者按随机数字表法分为两组。

　　对照组38例强的松、抗氧化剂。

　　治疗组39例补益肺肾活血方(太子参、麦冬各15g，黄芪40g，山萸肉、浙贝、当归、川芎、赤芍、鳖甲各15g，等)，1剂/d，水煎300ml，口服100ml/次，3次/d;西药治疗同对照组。

　　结果显示，治疗组总有效率71.42%;对照组总有效率37.14%;治疗组临床疗效优于对照组(P<0.05)。

　　治疗组FVC、DLCO、 PaO2均明显改善(P<0.05); FVC、DLCO改善治疗组优于对照组(P<0.05)。

　　表明补益肺肾活血方对于治疗IPF有一定作用。

　　方洵等[13]将20例IPF患者随机分为参附汤组和强的松组，分别给予口服健脾补肺，化痰止咳，化瘀散结之参附汤和强的松治疗，分别测定支气管肺泡灌洗液( BALF)中TGF-β1和TNF-α的浓度，并观察中性粒细胞的比例和临床指标。

　　结果显示参附汤组与强的松组在患者 BALF中TGF-β1和TNF-α的浓度以及中性粒细胞的比例均有下降。

　　表明参附汤同样可以抑制肺内炎症反应，且副作用较少。

　　张雪[14]认为IPF的本质为本虚标实，基本病机为正虚邪滞，肺络痹阻。

　　采用益气、活血、化痰之达络肺仙饮联合强的松与单独口服强的松相比，临床症状、体征、肺功能的改善均优于单独口服强的松。

　　于龙[15]采用加味麦门冬汤(麦冬35g，清半夏5g，人参15g，炙甘草15g，粳米20g，大枣3枚、黄芪30g，五味子15g，山萸肉15g，蛤蚧15g，川芎15g，地龙10g)协同西医常规治疗可有效缓解IPF患者的症状及肺功能，且优于常规西医治疗。

　　3.2单味中药及其提取物冬虫夏草是我国传统的名贵中药，含有核苷、多糖、甾醇、氨基酸等多种活性成分，传统中医认为有补益功效，具有免疫调节、抗肿瘤、降血糖、抗氧化等多种药理作用。

　　熊智等[16]在临床工作中采用冬虫夏草治疗1例 IPF 患者，发现可使病情逆转，复查胸部 CT明显好转，血气分析及肺功能恢复正常。

　　苦参碱、氧化苦参碱和苦参素是苦参生物碱和黄酮类的主要药理成分。

　　苦参碱对常氧及低氧下人肺成纤维细胞 MRC-5 细胞有增殖抑制作用，且浓度依赖性抑制 CTGF、缺氧诱导因子 -1α表达起抗纤维化作用。

　　贾莉[17]应用苦参联合强的松治疗肺纤维化患者，结果表明苦参可明显改善患者临床症状及肺功能，但对高分辨率 CT 改善无影响。

　　甘草酸二铵是甘草分离筛选出的α 体甘草酸二铵盐，具有较强的抗生物氧化、抗炎、保护细胞膜的作用。

　　甘草酸二铵化学结构上与醛固酮的类固醇环相似，从而发挥类固醇样作用，但无皮质激素的不良反应。

　　王磊[18]采用甘草酸二胺治疗IPF，与口服泼尼松相比较，治疗 IPF 有效，能降低血清 HA、PCⅢ浓度，具有抗肺间质纤维化作用，且副作用较小。

　　银杏叶提取物是一种作用广泛、副作用较少的天然药物，银杏的主要成分有黄酮类、萜类等，现代药理学认为其具有抑制血小板聚集，改善血液流变状态，抑制炎症，抗过敏和免疫调节等作用，中医学认为其具有活血止痛，敛肺平喘的作用。

　　管月帆[19]在常规治疗的基础上加服银杏叶片。

　　结果显示银杏叶片治疗IPF具有良好的疗效，其作用机理可能与下调 TGF-β1、TNF-α 和 MMP-9 表达水平有关。

　　3.3中医外治法对于IPF中医外治方面研究甚少。

　　曾正英等[20]进行临床研究表明，采用中药浴足合并中西医结合护理的方法护理IPF患者，能够有效地缓解IPF患者焦虑抑郁情绪，提高肺功能，从而促进患者生活水平的提高。

　　4IPF之名家经验

　　周平安教授[21]认为IPF属肺痹，瘀血与痰湿为痹阻于肺络的基本病理产物，气虚无力推动肺络的血瘀痰湿为其基本病机。

　　辨证治疗以益气活血、通络开痹为主，并常选择现代药理中具有明确的逆转纤维化的药物及具有调节免疫功能的药物，其主要代表方为民间验方“三两三”(生黄芪 30g，金银花30g，当归30g，生甘草9g)加减。

　　晁恩祥教授[22]认为IPF总由肺虚，津气大伤，失于濡养。

　　其病位在肺，久病肺虚及肾，金不生水，肾气不足，气不生津，肺失濡养，本病日久，累及血分，气阴亏虚，瘀血阻滞。

　　肺虚血瘀存在于整个病程各个时期。

　　并制定了调理肺肾、益气活血、宣肺平喘的治疗总则。

　　李国勤教授[23]认为IPF的主要病机为宗气亏虚、肺络痹阻。

　　通达其痹阻的肺络是 IPF 治疗的根本目的。

　　基于以上，李教授用药独树一帜，仿效东垣补气升阳之法，重用黄芪、红景天之品培补宗气以扶正。

　　吸收叶天士、张仲景治疗络病的经验，以辛味药物和虫类药物相配伍，剔除瘀滞，通达经脉。

　　刘建秋教授[24]认为其主要病机为本虚标实，肺肾两虚为病之本，痰、瘀为病之标，并以此提出了“益气养阴、补肺健脾益肾、化痰祛瘀通络”的治则。

　　在治疗上亦有自己的独到之处：益气养阴以固其本，祛痰平喘以清其源，祛瘀通络以通其滞，补肾纳气以培其元，培土生金以助其运。

　　5小结

　　特发性肺间质纤维化是呼吸系统疑难病，发病率逐年上升，临床及基础研究均表明，中医药在该病治疗中多方面发挥作用，使机体阴平阳秘，在改善患者临床、提高肺功能和生存质量方面具有优势。

　　我团队近年来根据地区优势发掘民族特色中药对该病的治疗进行研究，望对该病的治疗提供一些新思路。

　　参考文献

　　[1]Raghu G，Collard HR，Egan JJ，et al.An official ATS / ERS / JRS / ALAT statement：idiopathic pulmonary fibrosis：evidence-based guidelines for diagnosis and management[J].Am J Respir Crit Care Med，2011，183：788-824.

　　[2]侯显明，于润江.间质性肺病学[M].北京：人民卫生出版社，2003：6.

　　[3]崔云，王书臣，苗青.特发性肺间质纤维化的病因病机思路与探讨[J].北京中医药，2012，2，31(2)：112-113.

　　[4]苏鑫，潘浩.中医对特发性肺间质纤维化三期病因病机及治疗原则的探究[J]. 中医药信息，2014，9，31(5)：119-121.

　　[5]陈云凤.补肺益肾、化瘀通络法治疗特发性肺间质纤维化的中医理论探讨[J].中国中医药现代远程教育，2013，9，11(18)：1-2.

　　[6]张云松，朱晓林.从解毒化瘀扶正法论治重症特发性肺间质纤维化[J]. 辽宁中医杂志，2013，40(1)：61-62.

　　[7]郑炜东，庞立建，刘创，等.从络论治特发性肺间质纤维化探析[J].山东中医杂志，2015，7，34(7)：493-494，518.

　　[8]季坤，史利卿.“肺痿冲剂”治疗特发性肺间质纤维化20例临床疗效观察[J].辽宁中医药大学学报，2013，4，15(4)：65-68.

　　[9]杨露梅.保元胶囊治疗特发性肺间质纤维化疗效观察[J]. 现代中西医结合杂志，2012，12，21(35)：3880-3881.

　　[10]陈云凤，刘洪，李群英，等.补肺益肾、化瘀通络法治疗特发性肺间质纤维化的临床研究[J]. 中华中医药杂志，2014，9，29(9)：3030-3032.

　　[11]周明萍，赵艳，林文燕.补肺益肾法治疗特发性肺间质纤维化所致慢性呼吸衰竭[J]. 中国实验方剂学杂志，2014，2，20(4)：192-195.

　　[12]徐艳玲，赵克明，郑忻，等.补益肺肾活血方联合西药治疗特发性肺间质纤维化(IPF)随机平行对照研究[J]. 实用中医内科杂志，2013，27(10)：43-46.

　　[13]方洵，周宁，王俊明，等.参附汤加味治疗特发性肺纤维化临床研究[J]. 四川中医， 2015，33(5)：72-73.