头孢唑肟钠的合成论文

头孢唑肟钠的合成论文

　　【摘要】  简化头孢唑肟钠的合成路线。方法 以7?氨基?3?去甲基?3?头孢烷酸为原料，与2?（2?氨基?4?噻唑基）?2?甲氧亚胺?乙酰?苯并噻唑硫酯反应制得头孢唑肟酸，再与异辛酸钠反应制得头孢唑肟钠。结果与结论 所制得的产品质量好，产率达87?4%。本方法操作简便，适于工业化生产。
　　
　　Abstract:Ceftizoxime was prepared through the reaction of 7?amino?3?cephem?4?carboxylic acid with 2?(2?aminothiazol?4?yl)?2?(Z)?methoxyiminoacetic acid S?benzthiazolyl thioester, followed  by the reaction with sodium 2?ethylhexanoate. The yield was 87.4%. The synthesis is simple and suitable for industrial production of ceftizoxime sodium. .
　　
　　Key words:ceftizoxime sodium ;synthesis;7?amino?3?nor?3?cephem?4?carboxylic acid
　　
　　头孢唑肟钠(ceftizoxime sodium)是由日本腾泽药品工业公司开发，并于1982年首先在日本上市，商品名为ceftizox。本品属第三代头孢菌素抗生素，具有广谱、高效、耐酶、低毒和能通过血脑屏障的特点［1~2］，临床上广泛用于治疗各种中、重度感染。
　　
　　有关头孢唑肟钠的合成，文献［3］报道了2条合成路线。第1条是以7?苯乙酰氨基?3?头孢菌素?4?羧酸对甲氧苄酯为原料，在C7位侧链引入2?顺?甲氧亚氨基
　　
　　?2?（2?甲酰氨基）噻唑乙酸，之后脱去C4位引入侧链的保护基团，得到头孢唑肟酸，再与成盐剂制得头孢唑肟钠，此路线多次脱去保护基团，延长了反应步骤，增加了操作程序及生产成本。第2条是以7?氨基?3?去甲基?3?头孢烷酸（7?ANCA）为原料与氨噻肟乙酸直接缩合得头孢唑肟酸再成盐，此路线副反应较多，所得产物需经柱层析纯化。
　　
　　结合国内实际情况，本文对第2条路线进行改进，以7?ANCA为原料，与2?（2?氨基?4?噻唑基）?2?甲氧亚胺?乙酰?苯并噻唑硫酯（AE?活性酯）缩合制得头孢唑肟酸，再与成盐剂反应得头孢唑肟钠。合成路线见图1。
　　
　　1  实验部分
　　
　　1.1  主要试剂和仪器　　7?氨基?3?去甲基?3?头孢烷酸(7?ANCA,浙江台州新星制药厂)，2?（2?氨基?4?噻唑基）?2?甲氧亚胺?乙酰?苯并噻唑硫酯（AE活性酯，山东沂源制药厂，HPLC法纯度99.7%），其他试剂为工业品。
　　
　　Brucker 400 核磁共振仪，Agilent 1100高效液相色谱仪。
　　
　　1.2  头孢唑肟酸的合成［4~5］　　取7?ANCA10 g（0.050 mol）加入二氯甲烷160 mL中，搅拌成混悬液，室温下滴加三乙胺14 mL（0?100 mol），滴毕，搅拌10 min,将AE活性酯19?36 g（0.050 mol）加至上述溶液中，在25～30 ℃反应5 h。反应毕，用200 mL×2水提取，合并水相，滤过，将水溶液调pH至5.5，加入活性炭0.2 g，室温脱色30 min,滤过，水洗滤饼，合并滤液，用2 mol/L盐酸将滤液pH调至2.0，析出淡黄色固体，滤过，用二氯甲烷（30 mL×3）洗滤饼，真空干燥，得头孢唑肟酸17.3 g，收率90.3%,HPLC归一化法纯度99%以上。
　　
　　图1  头孢唑肟钠的合成路线（略）
　　
　　Fig.1  Synthesis of ceftizoxime sodium
　　
　　1H?NMR (DMSO?d6) δ:3.34~3.66（2H,m），3.84(3H,s),5.09(1H,d,J=4.8 Hz),5.81(1H,dd,J=4.8 Hz,8.4 Hz),6.47~6.49(1H,m),6.73(1H,s),7.23(2H,s),9.61(1H,d,J=8.4 Hz)，数据与文献［3］一致。
　　
　　1.3  头孢唑肟钠的合成　　取10 g（0.026 mol）头孢唑肟酸溶于20 mL去离子水中，搅拌成混悬液，在5 ℃下滴加三乙胺4.1 mL（0.029 mol），搅拌溶解，加入活性炭0.2 g，脱色30 min，滤过，少量水洗滤饼，合并有机层，5 ℃下滴加异辛酸钠6 g(0.036 mol)与乙醇10  mL形成的溶液，加毕，搅拌40 min,缓慢滴加乙醇100 mL,析出类白色固体，搅拌2 h,滤过，30 ℃真空干燥4 h，得类白色粉末9.2 g，收率87.4%（文献［3］收率84?2％），HPLC归一化法纯度99%以上。1H?NMR(DMSO?d6) δ:3.35（2H，m），3.47(3H,s),4.95(1H,d,J=3.9 Hz),5.62(1H,dd,J=3.8 Hz,6.6 Hz),5.96(1H,m),6.71(1H,s),7.23(2H,s),9.51(1H,d,J=6.6 Hz)。
　　
　　2  结果与讨论
　　
　　2.1  C7位缩合方法的选择
　　
　　文献［6］报道的C7位缩合方法有酰氯法、活性酯法及二环己基碳二亚胺（DCC）直接脱水等方法。酰氯法要求无水操作，且需要在低温下进行；采用DCC做缩合剂时，侧链氨基需保护。综合以上方法，本文采用活性酯法，工艺简单，反应条件温和，所得产物杂质少，产率高。
　　
　　2.2  成盐剂的选择
　　
　　据文献［6］报道，合成头孢唑肟钠所选用的盐有碳酸氢钠和氢氧化钠，后者碱性太强易使β?内酰胺环断裂开环，前者在成盐后过量的碳酸氢钠难除去，本文采用异辛酸钠/乙醇溶液作为成盐剂，有利于工业化生产，所得产品纯度高，过量的异辛酸钠易除去。
　　
　　致谢：核磁共振由中山大学测试中心完成，高效液相色谱法由本公司研究所分析室完成，在此一并感谢！

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