噻唑烷二酮类药物与胰岛β细胞功能的研究进展

噻唑烷二酮类药物与胰岛β细胞功能的研究进展

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　　【摘要】 糖尿病发病率不断升高,已成为世界范围内的流行病。不管是1型糖尿病还是2型糖尿病胰岛β细胞的衰竭都成为最为突出的问题,目前尚没有确实有效的方法阻断这一过程。噻唑烷二酮类药物是一种过氧化物酶体增殖物激活受体的激动剂,它能够通过对血糖、血脂调节从而改善胰岛素抵抗广泛用于2型糖尿病。近年来的研究显示，噻唑烷二酮类药物可能有助于保护胰岛β细胞功能，现就噻唑烷二酮药物与胰岛β细胞功能的研究进展作一综述。

　　【关键词】 糖尿病;噻唑烷二酮;胰岛β细胞功能

　　无论是1型糖尿病还是2型糖尿病，β细胞功能的进行性衰竭都是其发生和发展的中心环节。对于1型糖尿病而言,胰岛素缺乏即胰岛β细胞功能受损是其始动因素。而对于2型糖尿病患者，英国前瞻性糖尿病研究已经显示，即使接受胰岛素强化，血糖控制达标者(糖化血红蛋白<7.0%)，也随着病程的进展病情逐渐恶化，而这种结果与β细胞功能衰退有关。 因此如何阻止胰岛β细胞功能的衰退已成为目前研究的重点。

　　过氧化物酶体增殖物活化受体(peroxisome proliferators-activated receptorγ, PPARγ)属于配体依赖的转录因子核受体超家族中的一员,主要调节糖、脂代谢平衡,细胞增殖、分化及凋亡。PPARγ激动剂噻唑烷二酮类(thiazolidinediones, TZDs)药物能够减轻胰岛素抵抗，已广泛用于2型糖尿病治疗中。但近年来研究发现TZDs有助于减缓β细胞功能衰退。

　　1 β细胞功能衰退

　　1.1 β细胞功能衰退含义 胰岛β细胞功能广义是指β细胞在葡萄糖、氨基酸或化学药物等各种物质刺激下分泌胰岛素(包括分泌的数量、质量及时相等)以及维持血糖水平稳定的能力。β细胞功能衰退表现为β细胞的凋亡增加、β细胞数量和功能异常以及胰岛素分泌脉冲式和振幅式的改变，胰岛素原向胰岛素转变过程障碍[1]等。

　　1.2 β细胞功能衰退原因

　　1.2.1 葡萄糖毒性 继发于胰岛素绝对或相对不足所致的高血糖是糖尿病患者最典型的临床特征。长期高糖体外培养可以明显增加大鼠胰岛β细胞凋亡百分率[2],同时,这些细胞对葡萄糖刺激的胰岛素分泌反应明显减弱,细胞内的胰岛素含量也明显减少。Federici等[3]研究表明高葡萄糖可导致促凋亡蛋白(Bad, Bid, Bik)过度表达,抗凋亡蛋白(Bcl-xl)水平降低, 胰岛β细胞凋亡率明显增加，提示高葡萄糖通过改变抗/促凋亡蛋白家族之间的平衡影响β细胞凋亡。

　　1.2.2 脂毒性 脂肪酸水平过高,则会影响胰岛素原向胰岛素的转化及胰岛素的分泌过程[4]，且可能导致胰岛β细胞凋亡增多引起胰岛β细胞进行性衰竭。机制可能是在高脂状态下,脂酰辅酶A产生增多导致神经酰胺合成增加，神经酰胺通过活化蛋白激酶C、蛋白磷酸酶及核因子(nuclear factor，NF)-κB,激活有丝分裂原活化蛋白磷酸酶和即早基因(c-jun )氨基末端激酶间的信号通路等途径诱导细胞凋亡。

　　1.2.3 胰腺淀粉样多肽(islet amyloid polypeptide， IAPP) IAPP所形成的胰淀粉样物质的沉积是2型糖尿病胰腺特征性的病理改变。尸检研究显示, 2型糖尿病患者胰岛内存在淀粉样物质的沉积,B细胞数量减少了40%~60%[5],提示IAPP可能是造成2型糖尿病胰岛β细胞数量减少的原因。在体外培养中也显示IAPP引起胰岛素分泌异常及β细胞凋亡增加。

　　1.2.4 细胞因子 细胞因子如肿瘤坏死因子a、白细胞介素1β、干扰素γ及一氧化氮等[6]均可以诱导β细胞的凋亡。非肥胖糖尿病鼠死亡受体配体转基因的β细胞对细胞因子诱导的凋亡的敏感性明显高于野生型β细胞，白细胞介素1β与干扰素γ诱发非肥胖糖尿病大鼠β细胞凋亡的研究发现, 半胱氨酸蛋白酶3激活与凋亡信号系统相互作用增强有关[7]。

　　2 TZDs药物

　　TZDs包括一系列具有2,4-噻唑烷二酮结构的化合物,如环格列酮、曲格列酮、罗格列酮及吡格列酮等。这些化合物具有不同的侧链取代基,因而药理特点各有不同。曲格列酮因具有肝脏毒性,已被淘汰。罗格列酮是目前该类药物中药效最强的,其活性约为曲格列酮的100倍,已在临床中广泛应用。吡格列酮的降糖作用稍弱于罗格列酮,但其调节血脂的作用较强,对糖尿病的大血管并发症也有益处。TZDs作用机理尚未完全阐明, 目前认为TZDs的作用靶点是过氧化物酶体增殖激活受体(PPARγ)，该受体属于核受体超家族中的成员, 最初于脂肪细胞中检测， 有诱导脂肪细胞分化的作用， 之后发现它还广泛表达于T淋巴细胞、 巨噬细胞等， 为配体依赖性转录因子。PPARγ与TZDs结合后， 与9-顺式-维甲酸受体形成异二聚体， 然后与所调节基因的启动子上游的过氧化物酶体增殖物反应元件结合而发挥转录调控作用， 改善糖脂代谢。

　　3 TZDs药物与β细胞功能

　　3.1 降低血糖和血脂的毒性 在一项针对糖尿病患者的安慰剂对照研究中[8]，罗格列酮治疗3个月后，患者输注葡萄糖调控胰岛素脉冲分泌的能力明显提高，可见TZDs可以提高β细胞对生理范围内葡萄糖波动的感知和反应能力。研究者推测，胰岛β细胞功能的改善与TZDs改善血糖控制和(或)改善胰岛素的敏感性及减少葡萄糖的毒性有关。

　　3.2 抗炎和免疫调节 尚有研究认为TZDs有潜在的抗炎和免疫调节的作用[9]。TZDs与PPARγ结合后通过调节核因子κB和急性期蛋白途径，下调某些炎症因子如白细胞介素2、肿瘤坏死因子α及一氧化氮等的表达，减轻炎症反应。国内何扬涛等[10]在PPAR-γ配体对1型糖尿病大鼠的治疗作用的研究中发现，在第66天,即停药后30天,治疗组胰腺病理改变恢复,胰岛素阳性细胞的数量虽低于正常组,但明显多于糖尿病组,血糖水平接近正常,提示治疗组大鼠胰腺炎症被抑制,胰岛β细胞数量和功能得到一定程度的恢复。这一结果表明可能通过激活PPAR-γ途径,增加机体对胰岛残存β细胞分泌的胰岛素的敏感性,降低血糖.同时,PPAR-γ与其配体结合后抑制核内炎性介质基因转录的启动,抑制炎性因子的生成和对β细胞的损害，而血糖的控制及炎症的抑制,使胰岛的微环境得以恢复,有利于胰岛β细胞功能的恢复。

　　3.3 直接对β细胞的作用 有研究[11]表明在β细胞的表面有PPAR的信使核糖核酸及蛋白质的表达，支持TZDs可以直接作用于β细胞的概念。

　　3.3.1 修复β细胞胰岛素的分泌功能 有研究[12]显示罗格列酮治疗6个月后，患者对葡萄糖刺激的快速胰岛素反应明显上升，但接受胰岛素治疗组未显示类似的反应。研究表明TZDs促进β细胞功能的恢复并不完全依赖胰岛素敏感性的改善。

　　为了证明TZDs能否直接作用于β细胞，国内外的学者做了一些TZDs对体外培养的胰岛β细胞胰岛素分泌功能影响的研究。如Yang等[13]用罗格列酮干预体外的胰岛β细胞发现：不同浓度的罗格列酮于6 mmol/L葡萄糖环境下，胰岛素的分泌随着罗格列酮剂量和时间的升高而升高。国内Yuan等[14]观察了罗格列酮与游离脂肪酸对大鼠胰岛β细胞胰岛素分泌的影响。结果显示：罗格列酮与游离脂肪酸共同孵育组相对于游离脂肪酸组来说,基础胰岛素的分泌下降,而葡萄糖刺激后的胰岛素的分泌增加，这种作用系剂量依赖性的，在0.05~5 μmol/L范围内,剂量越大,作用越强。研究者认为这一作用与胰岛β细胞胰岛素受体底物水平升高激活磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3 kinase, PI-3K)-蛋白激酶B( protein kinaseB, PKB)途径，一方面增加β细胞内钙离子浓度，继而直接激活胰岛素的胞吐;另一方面促进葡萄糖转运蛋白4和葡萄糖激酶的表达,恢复β细胞对葡萄糖的反应性，恢复胰岛素的双相分泌，加强β细胞对血脂和血糖的代谢，从而改善β细胞功能。

　　3.3.2 促进胰岛β细胞的分化和增殖 胰岛β细胞维持一定的数量是机体分泌足够胰岛素的必要条件。有研究[15]发现曲格列酮能够刺激正常小鼠胰岛的生长。推测其机制也可能是激活PI-3K-PKB途径实现的:细胞进入细胞周期的关键调节步骤是细胞周期蛋白(cyclin)依赖激酶家族(cyclin dependent kinase, CDK)的活化，而曲格列酮在激活PI-3K-PKB途径后，激活的PKB可通过糖原合酶激酶3调节CDK /cyclin复合物以及CDK抑制子p21WAF1和p27kip1来改变细胞增殖。而导管上皮中以及散布于外分泌胰腺组织中的单个和成对新生β细胞的增加,可能在于活性PKB对导管上皮中β细胞前体细胞增殖和分化的促进。研究结果提示了TZDs药物可能对维持正常的胰岛结构有一定的作用。

　　3.3.3 减少胰岛β细胞的凋亡 TZDs不仅可以促进β细胞增殖还可以减少胰岛β细胞的凋亡，使胰岛β细胞得以维持一定的数量。如Finegood等[16]观察了罗格列酮对糖尿病肥胖大鼠β细胞的影响,发现罗格列酮组β细胞数较基础值无变化,对照组在观察2~6周时β细胞数较基础值降低56%。Shimabukuro等[17]在肥胖糖尿病大鼠研究中显示，曲格列酮可以作用于大鼠胰岛β细胞抑制脂质在细胞内聚集，保护β细胞免于脂质和细胞因子诱导的凋亡。国内刘颖等[18]研究罗格列酮对胰岛素抵抗大鼠β细胞作用形态学观察表明：罗格列酮组β细胞超微结构接近正常，未见凋亡的早期改变、细胞浆脂质沉积;而对照组(胰岛素抵抗组)出现凋亡的早期改变、细胞浆脂质沉积、细胞核及细胞器病理损害。

　　在体外研究中，国外学者[2]观察了匹格列酮对高糖和白细胞介素1β诱导的人胰岛β细胞的凋亡作用，其结果显示匹格列酮组能够抑制高糖与白细胞介素1β导致的胰岛β细胞的凋亡。研究者认为匹格列酮对β细胞的凋亡保护作用是通过抑制NF-KB的活性干扰白细胞介素1β的基因表达，减少白细胞介素1β合成，同时抑制诱导型一氧化氮合酶的表达，阻断白细胞介素1β诱导的一氧化氮导致β细胞凋亡。 近来Lin等[19]研究认为罗格列酮可以降低人胰淀粉样多肽诱导的体外人胰岛β细胞的凋亡。研究者发现罗格列酮可以减少胰淀粉样多肽诱导的人β细胞凋亡率。在使用不表达PPAR-γ受体的大鼠胰岛细胞做相同的研究时，这种保护作用消失，在使用PI-3K抑制剂保护作用也明显减弱，在此过程中NF-κB的活性却无明显的变化。研究者认为这种β细胞的保护作用是直接作用于胰岛β细胞表面的PPAR-γ受体，激活PI-3K-PKB途径发挥作用的，却与NF-κB的活性无关。至于激活的PKB抗凋亡的机制是多方面的,如磷酸化促凋亡蛋白(Bad)、半胱氨酸蛋白酶9以及转录因子FKHRL-1等[20],从而阻断细胞凋亡信号通路。

　　但是目前也有与上述研究不一致的报道，如Cnop等[21]观察了曲格列酮对暴露于脂肪酸中大鼠胰岛β细胞的作用，这个研究显示曲格列酮不仅对胰岛β细胞并没有保护作用，而且有可能增加胰岛细胞对游离脂肪酸的敏感性，更易凋亡。

　　4 TZDs药物与糖尿病

　　4.1 TZDs与2型糖尿病 2型糖尿病的发病机制主要包括两个方面：胰岛素抵抗和β细胞功能衰退。在2型糖尿病发病的自然进程中,胰岛β细胞功能进行性衰退,在糖耐量受损(impaired glucose tolerance， IGT)阶段,β细胞仍能代偿性地分泌胰岛素,在此阶段进行TZDs干预,将阻止β细胞的衰退,延缓2型糖尿病的发生、发展。美国前瞻性糖尿病预防研究结果显示曲格列酮干预IGT1年后较安慰剂组2型糖尿病的发病率减少75%。TZDs可以通过降低循环中的游离脂肪酸、促进脂肪酸氧化,减少脂质在β细跑的堆积,并抑制诱导型一氧化氮合酶的表达,阻止β细胞的凋亡。TZDs还可部分纠正2型糖尿病患者升高的胰岛素原胰岛素比例,恢复胰岛素的脉冲分泌。

　　4.2 TZDs与1型糖尿病 1型糖尿病是由于胰岛β细胞发生自身免疫性损伤所致。当机体某种免疫调节机制失效时,引起直接针对β细胞的自身反应性T细胞活化、增殖,进入炎症/免疫性阶段,导致β细胞破坏、数量减少、功能下降发生糖尿病。TZDs用于1型糖尿病动物模型中获得了较好的效果[10]，Chawla等[22]也发现曲格列酮能预防非肥胖糖尿病鼠糖尿病的发生,这种作用与抑制白细胞介素1β诱导细胞间粘附分子1的表达、减轻胰岛β细胞的损害及改变辅助性T细胞因子的平衡有关。对成人隐匿性自身免疫性糖尿病研究[23]也显示了TZDs可以改善自身免疫性糖尿病患者的胰岛β细胞功能。

　　综上所述，目前成功的糖尿病治疗策略重点应该从单纯的控制血糖转换为以修复受损的β细胞功能上来;无论是体内和体外的研究中, TZDs都可以减轻胰岛β细胞的负荷，降低高糖、高脂的毒性，下调炎症和免疫反应，减少胰岛β细胞的凋亡，已初步显示了改善胰岛β细胞的功能。然而，如何彻底的阻断这一过程还有待近一步研究。如果TZDs确实能够阻断胰岛β细胞功能减退的病程，那么将会掀起糖尿病预防和治疗的新篇章，我们期待着这一天的到来。

　　【参考文献】

　　[1] Bunchanan TA. Pancreatic β-cell loss and preservation in type 2 diabetes[J]. Clin Ther, 2003, 25(Suppl B): B32-B46.

　　[2] Zeender E, Maedler K, Bosco D, et al. Pioglitazone and sodium salicylate protect human cells against apoptosis and impaired function induced by glucose and interleukin-1β[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2004, 89(10): 5059–5066.

　　[3] Federici M, Hribal M, Perego L, et al High glucose causes apoptosis in cultured human pancreatic islets of Langerhans: a potential role for regulation of specific Bcl family gene toward apoptotic cell death program[J]. Diabetes, 2001, 50(6): 1290-1301.

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